ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME BOVINA Y NUEVA VARIANTE DE LA

ENFERMEDAD DE CREUZTFELDT-JAKOB

Joaquín Escudero Torrella. Neurólogo del Hospital General de Castellon

jescuderot@meditex.es

La Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB) o comúnmente denominada Enfermedad de las Vacas Locas, ha saltado a la primera plana de la actualidad, provocando un clima de confusión y temor en la población, que incluso ha llegado a modificar sus hábitos alimenticios, generando indirectamente cuantiosas pérdidas económicas al sector ganadero. La pregunta que uno se plantea ante la alarma creada es si de verdad ésta tiene una justificación científica, o si por el contrario es debida al especial trato periodístico que el tema ha recibido.

                La EEB pertenece a un grupo de enfermedades, hasta ahora poco conocidas, que se denominaban de antiguo encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) y actualmente enfermedades priónicas (EP) ¹. Estas son producidas por unos agentes especiales, denominados priónes, que rompen todos los esquemas conocidos de la biología clásica y suponen un autentico reto científico que ha llevado a la consecución de dos Premios Nobel de Medicina, a pesar de que la repercusión de las mismas en la salud pública hasta hoy haya sido mínima. Este prión presenta unas características especiales, muy diferente de los tradicionales agentes infecciosos, puesto que mínimas cantidades del mismo pueden provocar una enfermedad letal en el huésped, con un período de incubación muy prolongado. Es prácticamente invisible al no ser reconocido como extraño por el sistema inmunitario y no disponerse de técnicas simples de detección in vivo, siendo además muy resistente a la destrucción o inactivación por los métodos de desinfección habituales. Suele infectar de manera general a individuos de la misma especie, sin saltar a otras diferentes, al menos hasta ahora ².

                Existen diversas EP conocidas que afectan tanto a los animales como al humano. Entre las primeras el scrapie o comúnmente denominado tembladera o prurito del cordero es la más conocida desde hace casi dos siglos ³. La experiencia humana se inicia en 1920 con las clásicas descripciones de la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y continuó con el Kuru, una enfermedad localizada en las lejanas islas de Nueva Guinea, que curiosamente veremos más adelante que guarda  grandes similitudes con la EEB y la nueva variante de la ECJ. En 1957 Carletton Gajduseck y Vincent Zigas descubrieron que el Kuru era una rara enfermedad neurológica que afectaba sobre todo a niños y mujeres de la tribu de los Foré, que parecía tener relación con rituales religiosos que incluían prácticas canibalísticas con consumo de cerebro de familiares fallecidos, y que no era producida por ningún agente infeccioso conocido. Fue un patólogo veterinario, William Hadlow, el que estableció por primera vez el nexo de unión entre el Kuru y el Scrapie, al confirmar las semejanzas anatomo-patológicas (espongiosis cerebral) entre las mismas. Al conocer el carácter transmisible del scrapie sugirió que se realizaran experimentos de transmisión del Kuru y ECJ a primates, que fueron finalmente llevados a cabo por Gajduseck y cols, que tras confirmár dicha hipótesis, etiquetaron a estos desórdenes como EET, recibiendo el Premio Nobel de Medicina en 1976 ⁴.

Sin embargo, en dicho momento se pensó que el agente responsable más probable de estas EET sería un grupo especial de virus denominados lentos, por su largo periodo de incubación. Pero de nuevo fue la intuición de un investigador, Tikvah Alpers, que pensó en la posibilidad de que el agente responsable no estuviera compuesto por DNA o RNA, y por tanto no fuera un virus, sino simplemente por una proteína; más tarde Stanley Prusiner no tuvo más que retomar la idea y desarrollarla para descubrir el prión, y ser premiado con el Nobel de Medicina de 1997. Este autor consiguió aislar de muestras cerebrales de amiloide de pacientes con ECJ una proteína que llamó proteinaceous infection particle o de forma reducida prión (PrP). La sorpresa vino cuando se descubrió que el gen que codificaba está proteína aparecía en el ser humano y en otros animales como un componente celular normal, desconociéndose su función biológica.

                El enigma se resolvió cuando Prusiner y cols ¹ explicaron que esta proteína priónica existía en dos formas diferentes, una normal denóminada PrP^cel y otra anómala denominada PrP^scr , y que su capacidad patógena estribaba en un cambio, no de su composición química, sino de su estructura tridimensional, es decir de su forma en el espacio. Al parecer la PrP^cel dispone de plegamiento espacial en tres hélices alfa, que en la PrP^scr cambian a hélices beta. Esta últimas confieren una especial capacidad para agregarse entre sí formando amiloide, y haciéndolo muy resistente a la destrucción o inactivación. La dificultad en la eliminación y el probable papel neurotóxico de ciertos residuos de la PrP condicionan la muerte de la célula. Estas PrP^scr al entrar en contacto con PrP^cel de un organismo sano son capaces de hacer que estas últimas se transformen en anómalas poco a poco por una especial forma de reacción catalítica, entrando en una cascada progresiva de cambio que acaba condicionando la muerte neuronal y la enfermedad.

                Hasta la década de los 80 existían las conocidas EP de los animales, sobre todo el ya descrito scrapie del cordero, y las EP del humano que entonces incluían la ECJ como más frecuente (con una constante prevalencia universal de 1 caso / millón de habitantes / año), las raras EP hereditarias y las desgraciadas formas yatrógenas de ECJ, que se provocaron por transplante de córnea, duramadre, hormona hipofisaria o material neuroquirúrgico contaminados con PrP^scr humanas. Estas últimas ya habían avisado del peligro de transmisión de estos agentes o priónes entre humanos. La situación cambió radicalmente cuando en 1984 surgió en el Reino Unido (RU) una epidemia en las vacas que parecía corresponder a una nueva EP no descrita hasta entonces y que se relacionaba con la alimentación del ganado con unas harinas cárnicas de engorde fabricadas con despojos de otros animales ⁵. En 1988 se confirmó oficialmente la epidemia de EEB, que ha llegado a afectar a cerca de 300.000 vacas principalmente en el RU y también en menor número a otros países de Europa, incluida España.

La primera hipótesis de los investigadores británicos fue que dado que en el RU existía una alta prevalencia del scrapie del cordero, y que éstos se utilizaban para fabricar harinas de engorde, un prión del scrapie podría haber saltado la barrera de especie habitual e infectado al ganado bovino. Esto se habría facilitado porque durante los años 70, en plena crisis del petróleo, se modificaron los procesos de fabricación de dichas harinas, bajando la temperatura de cocción y el porcentaje de disolventes hidrocarbonados que contenían. Se supuso que hasta dicho momento (desde 1920 aproximadamente) el proceso de fabricación habría eliminado de forma efectiva los supuestos priónes de scrapie que a buen seguro habrían entrado en dichas harinas. Con esa hipótesis de trabajo se eliminaron las harinas cárnicas y la EEB empezó a disminuir. Asimismo se retiraron a partir de entonces de la cadena de consumo humana todos los animales enfermos y los materiales considerados de riesgo, aunque es probable que al menos 50.000 vacas infectadas hubieran ya entrado en dicha cadena de consumo del RU y quizás de otros países de Europa. Solo recientemente se ha formulado una segunda hipótesis, donde se considera que el prión de la EEB se habría originado por una mutación en la PrP de una vaca, quizás en la década de los 1970, que se habría extendido a través de las harinas al resto de la cabaña bovina inglesa ⁶. Sería por tanto un prión propio de las vacas, y no del scrapie del cordero, el responsable de la enfermedad. Aunque no existe una opinión unánime entre el mundo científico, dado que sorprende que no haya ocurrido o detectado una mutación semejante en las vacas en ningún otro pais.

Las autoridades sanitarias británicas pensaron inicialmente en la posibilidad de que la EEB pudiera condicionar un riesgo para la salud pública, pero como el hombre había estado expuesto al scrapie del cordero desde hacia 200 a. y no se había infectado, supusieron que si el prión de la EEB provenía del cordero, seguiría probablemente sin afectar al hombre y no se preocuparon excesivamente. A pesar de ello, se puso en marcha un sistema de vigilancia epidemiológica de la ECJ en el Reino Unido, dado que la impresión inicial era que en el caso de que la EEB pudiera afectar al hombre muy probablemente se manifestaría como una enfermedad similar a la clásica ECJ.

El problema surgió cuando pocos años después empezaron a enfermar gatos domésticos y otros felinos y hervíboros de una nueva enfermedad desconocida y que también parecía una EP, que se relacionó inmediatamente con los preparados comerciales de alimentación de los mismos, que contenían derivados bovinos que pudieron contaminarse de EEB. La alarma se encendió cuando se comprobó que este prión había saltado desde la vaca a otras especies diferentes con cierta facilidad, cosa que no había ocurrido anteriormente. Mas de uno se preguntó en dicho momento si esto podría pasar con el hombre. No hubo que esperar mucho, puesto que en 1993 aparecieron los primeros casos en el RU de una enfermedad en el humano que parecía una ECJ, pero con algunas características inhabituales ^7-8. Afectaba a gente muy joven (alrededor de 20 a.), homocigotos para metionina en el codón 129 de la PrP humana, con manifestaciones clínicas de inicio psiquiátrico y larga duración diferentes a la ECJ y sobre todo con una anatomía-patológica especial por la afectación predominante de los ganglios basales y presencia de muchas placas amiloideas de tipo kuru. Sin embargo hasta que no aparecieron una decena de casos no se cuestionaron los británicos que estaban delante de una nueva EP en humanos, que denominaron nueva variante de la ECJ (ECJnv) ⁹, y el sentido común les hizo sospechar que lo mas probable es que tuviera relación con la EEB, aunque en ese momento no se pudiera demostrar. Como veremos a posteriori el denominar a esta nueva enfermedad como variante de la ECJ, aunque científicamente ha sido correcto ha generado una importante confusión entre la población y los medios periodísticos que no distinguen ésta nueva variante de la ECJ más clásica, pensando que todo caso de ECJ que aparecen de manera constante en nuestro medio, es un caso de vaca loca del humano.

                La tormenta social y política en el Reino unido fue tremenda, puesto que las autoridades británicas habían negado inicialmente que pudiera existir ninguna relación y que el riesgo para la población de la EEB era nulo. Cuando desgraciadamente se comprobó que no era así, se generó una alarma social importante y una perdida de confianza hacía las autoridades sanitarias ¹⁰. Sin embargo, cuando comenzó a decaer dicha alarma empezaron a aparecer las evidencias de la relación entre ambas enfermedades. La primera fue que al inyectar cerebro de vaca con EEB a un primate éste presentaba lesiones histólogicas cerebrales superponibles a las de los humanos con ECJnv ¹¹. Posteriormente se analizó mediante técnicas de western-blot el patrón de glicosilación del prión de la EEB y de la ECJnv y se constató que en ambas parecía ser el mismo ¹². El paso siguiente fue transmitir la EEB y la ECJnv a diversos tipos de ratones con PrP normal o incluso con PrP humana (ratones transgénicos) y se comprobó de nuevo que el agente responsable con una alta probabilidad era el mismo y diferente a otras cepas de priónes de EP humanas ^13-14. Algunos autores pasaron a denominar a la ECJnv como Encefalopatia Espongiforme Bovina del Humano o Enfermedad de las Vacas Locas del Humano ¹⁵, que ha afectado a 106 pacientes en el RU, más 3 en Francia y 1 en Irlanda, no habiéndose descrito hasta el momento ningún afectado autóctono en España.

                Tras confirmarse que ambas enfermedades estaban relacionadas, y la cepa de prión era la misma, la siguiente pregunta era ¿cómo se ha contagiado el hombre? ¹⁶. Mas de 200 productos fabricados con derivados bovinos son utilizados en diversos sectores de consumo humano, incluido el alimenticio, cosmético, farmaceútico o médico. Aunque no existen datos definitivos en la actualidad, la hipótesis más probable es que ciertas prácticas de los mataderos, permitieron que la carne se mezclara con pequeñas cantidades de tejido nervioso de la vaca, que es altamente infectivo al contener una importante cantidad de priónes ^17-18. Estos derivados cárnicos, denominados carne recuperada mecánicamente, son utilizados para la fabricación de hamburguesas, salchichas o pasteles de carne. Los datos más recientes de una investigación epidemiológica en Leicestershire, un pequeño pueblo inglés donde se descubrió un acúmulo anormal de 5 casos de ECJnv, orientan hacía dicha posibilidad de contagio por vía oral de carne contaminada con tejido nervioso que contenía priónes, debido a las practicas habituales de ciertos mataderos tradicionales británicos que abrían el cráneo del animal. Establecieron la posible fecha de contagio antes de 1980 y el periodo de incubación (PI) más probable en alrededor de 16 años ¹⁹. De nuevo estos hallazgos han sido discutidos por la dificultad de realizar una encuesta epidemiológica de los hábitos alimenticios de los pacientes diez años atrás preguntando a los familiares ²⁰.

El PI medio en otras EP humanas por probable contagio oral o intramuscular, como el kuru o la ECJ por hormona de crecimiento, es de alrededor de 12 a.. Lo habitual es que cuando un prión salta de una especie a otra el PI en ese primer pase se alarga notablemente. Por ello, sabiendo que en el ratón infectado por primera vez con prión de EEB se triplicaba el PI, se supuso que en el humano el PI de la ECJnv debería ser de alrededor de 30 a. Si en realidad los casos iniciales tienen un PI de 16 a., puede que este por llegar el mayor numero de pacientes afectos, que cumplirían la hipótesis de PI medio más prolongado. Si por el contrario éste PI es más corto, podría ocurrir que no existieran en el futuro muchos casos dado que la mayoría ya se habrían manifestado. No obstante, sea cual sea la hipótesis verdadera es prácticamente imposible en la actualidad de una forma científica clara estimar las cifras de la magnitud futura de la posible epidemia ¹⁷.

                Una nueva vuelta de tuerca, ha sido la extensión de la EEB a otros países, a través de la exportación de harinas cárnicas contaminadas, como ha ocurrido en España ²¹. Esto podrían hacernos pensar que existiría un riesgo potencial para la población española, máxime cuando se han descrito ya 3 casos de ECJnv en Francia que también ha presentado previamente EEB. Pero el caso en España es muy diferente al inglés, puesto que en dicho país hubo una época en que se consumió derivados presumiblemente contaminados sin saber que existía la EEB, ni conocer los riesgos potenciales para la salud humana. En la actualidad en Europa y en nuestro país, se eliminan de la cadena alimenticia todos aquellos animales enfermos y de los sanos todas aquellas partes que pueden ser de riesgo. Por tanto hemos de decir que la seguridad actual de los productos cárnicos bovinos es muy elevada, aunque obviamente nunca se puede decir que sea cero, puesto que no se dispone todavía de un test in vivo que nos diga que animal esta contagiado en fase preclínica de su enfermedad, al menos antes de los 24 meses de vida que es el periodo en que los test de detección actuales (Priónics) son suficientemente sensibles. Pero dado que los priónes no alcanzan el tejido nervioso hasta dicha fecha, siendo esta la parte más peligrosa del animal y siendo eliminada completamente en todos las vacas sacrificadas para el consumo, de nuevo parece que el riesgo de contagio es mínimo.

                El siguiente punto conflictivo tras haberse demostrado la transmisión de la EEB de la vaca al hombre, es la posibilidad de que también pueda transmitirse en una segunda fase de hombre a hombre, en pacientes en fase preclínica de ECJnv. Los últimos estudios que analizan la presencia de PrP (y capacidad de transmisión al ratón) de los tejidos de pacientes afectados de ECJnv, han encontrado que además lógicamente del sistema nervioso, dicha PrP^sc se encuentra sobre todo en amígdalas, bazo, ganglios linfáticos, retina y nervio óptico, y también de forma ocasional en recto, timo y glándula adrenal ^23-24. Por el contrario no aparece en la sangre (plasma y componente leuco-plaquetar), ni en el resto de tejidos. Al igual que en las conocidas formas yatrógenas de ECJ, el riesgo estaría en el transplante de tejidos o en el uso de instrumental quirúrgico en intervenciones en zonas de alto (es decir en contacto con tejidos potencialmente contaminados) como neurocirugía, cirugía ocular y amigdalar ²².

En el caso de los hemoderivados, sabemos que no se han descrito casos de contagio de ECJ clásica o yatrógena por dicha vía previamente, ni tampoco de ningún caso de ECJnv con sospecha de contagio por esta vía en el Reino Unido, a pesar de que se han constatado que ha habido pacientes de la misma que han donado sangre antes de desarrollar la enfermedad en dicho país. No obstante, desde un punto de vista teórico esta ECJnv podría comportarse de forma diferente a la ECJ clásica, dado que se ha detectado el prion en el tejido linfático, que esta en contacto con la sangre. Pero llegados a este punto debemos recalcar que los hallazgos a nivel experimental no siempre se traducen en un riesgo real en condiciones no experimentales, puesto que como se ha dicho previamente no hay un riesgo aparente de contagio de ECJ por transfusión sanguínea, aunque si se ha conseguido transmitir la enfermedad por vía IV a nivel experimental entre ratones. En el caso de la EEB se ha descrito un único caso de transmisión de la enfermedad a nivel experimental por transfusión de sangre por vía IV entre corderos ²⁵, así como también se ha conseguido transmitir inyectando tejido nervioso contaminado por dicha vía IV entre primates ²⁶. Por el contrario, como se ha referido en el párrafo previo, no se ha detectado infectividad en la sangre de pacientes con ECJnv, al menos con la sensibilidad que nos ofrecen los métodos de detección de PrP^sc actuales. Por ello, a pesar de las incertidumbres, parece que la información mas actual tiende a incluir a los hemoderivados como productos de bajo riesgo. Al desconocer el número de posibles afectados de ECJnv en fase latente, sobre todo en el RU, es muy difícil conocer con precisión el potencial riesgo real de una posible transmisión de esta enfermedad entre humanos ²².

Esto supone que sea preciso extremar las medidas de protección de la población ante este riesgo potencial, aunque no se dispongan de claras evidencias, como ya ha ocurrido con la leucodepleción de la sangre en UK y España, y con las propuestas debatidas actualmente en el Reino Unido para utilizar instrumental de un solo uso o bien métodos especiales de esterilización para cirugía de territorios potencialmente contaminantes (amígdalas, retina y nervio óptico, y neurocirugía). Como muy bien señala uno de los expertos británicos en un reciente artículo, existen dos posibilidades de actuación ante esta situación, o bien tomamos medidas ya ante la mera sospecha, o bien esperamos a tener las evidencias científicas para iniciarlas, aunque puede ocurrir que entonces sea demasiado tarde ¹⁸. La decisión final no es científica sino política, porque evidentemente estas medidas van acompañadas de unos costes económicos elevados y quizás incluso de riesgos indirectos para la salud ²⁸. Por otra parte son esperanzadoras las recientes noticias de la posible utilidad de dos fármacos muy conocidos y usados en el humano, la quinacrina y la clorpromazina, en el tratamiento de las enfermedades priónicas humanas ^29-30; así como el desarrollo de una prueba de detección de PrP^sc en la orina de animales presintomáticos ³¹.

                La conclusión final es que si parece existir una justificación científica para una cierta preocupación, al menos desde un punto de vista teórico, pues aunque la dimensión sanitaria actual del problema es realmente pequeña, no se puede asegurar que ésta no pueda cambiar en el futuro. No debemos olvidar, que es la primera vez que un prión es capaz de saltar la barrera de especie entre los animales y el hombre, y condicionar un riesgo real para nuestra especie. Dada la dificultad en la detección y eliminación de los priónes, se deben adoptar las medidas adecuadas para evitar la aparición de una segunda fase de transmisión entre humanos, así como para frenar la extensión de la epidemia de EEB y ECJnv al resto del mundo. Son precisos todos los esfuerzos disponibles para lograr desarrollar pruebas de detección de estas EP aplicables in vivo para retirar del mercado todo producto de riesgo dirigido al consumo alimenticio o médico humano o animal, e intentar acabar por completo con estas enfermedades y evitar la aparición en el futuro de nuevas situaciones de riesgo.

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