TERAPIA TROMBOLITICA EN LA ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR

Dr. Conrado J. Estol
Director, Centro Neurológico de Tratamiento y Rehabilitación

 

P. de Melo 1860
(1126) Buenos Aires
Argentina
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- 1998 -

 

Luego de la oclusión aguda de una arteria cerebral, el tejido previamente irrigado por la misma sufre isquemia que de persistir resulta en necrosis tisular. La recanalización a tiempo de esa obstrucción restablece el flujo sanguíneo y las necesidades metabólicas del tejido cerebral. Sin embargo, la reperfusión tisular tardía, aún dentro del período de recuperación neuronal, se puede asociar con procesos de extravasación sanguínea causando hematomas con alta morbilidad y mortalidad. El tiempo total de isquemia tisular que tolera una reperfusión sin consecuencias hemorragíparas, y con viabilidad para la recuperación neuronal, depende de una cantidad de variables entre las que se encuentran el mecanismo de obstrucción, su localización, el tipo de material obstructivo y el estado de circulación colateral, entre otras. Las drogas trombolíticas tienen la capacidad de lisar el trombo oclusivo con el fin de lograr reperfusión tisular y recuperación funcional.

 

Bases Clínicas para el uso de Drogas Trombolíticas

De acuerdo a diversos registros prospectivos, aproximadamente el 80 a 90% de los eventos cerebrovasculares isquémicos son causados por enfermedad aterotrombótica y embólica de vasos mayores (1). Estas oclusiones son las que eventualmente se beneficiarían con el efecto trombolítico. El resto de los eventos son debidos a enfermedad de pequeños vasos y a lesiones hemorrágicas. La enfermedad vascular con potencial respuesta al tratamiento trombolítico tiene su origen en la oclusión local de diferentes arterias, con isquemia del territorio correspondiente al vaso afectado, y en fenómenos embólicos a partir de lesiones arteriales o de enfermedad aórtica y cardíaca. Estos procesos embólicos arterio-arteriales o aorto-cardíacos ocluyen vasos distales al proceso patológico de orígen. La aterotrombosis afecta localmente a la bifurcación carotídea y al origen de las arterias vertebrales en los segmentos extracraniales y al sifón carotídeo, el segmento M1 de la arteria cerebral media (ACM), la unión vértebro-basilar y menos frecuentemente al segmento P1 de la arteria cerebral posterior (ACP), en los segmentos arteriales intracraniales. El advenimiento de nuevas tecnologías que permiten la evaluación no invasiva de las arterias intracraniales, ha revelado una incidencia de aterotrombosis focal mayor de la conocida previamente (2,3). Sin embargo, la causa más frecuente de oclusión de la ACM, ACA y ACP, es embólica a partir de la bifurcación carotídea, las arterias vertebrales o aorto-cardiogénica.

El conocimiento de esta patofisiología tiene implicancias clínicas importantes ya que es una variable predictiva de la potencial respuesta al tratamiento trombolítico. Diversos estudios han mostrado una mayor respuesta trombolítica en los procesos oclusivos de las ramas de la ACM, contra una menor frecuencia de lisis efectiva cuando el vaso ocluído es la arteria carótida interna, la arteria vertebral o la arteria basilar (4). Independientemente del diámetro del vaso ocluído, el material oclusivo también incide en el grado de respuesta. Cuando el proceso es debido a progresión de una placa de ateroma -caso frecuente en la carótida interna- ésta es menos sensible a los efectos del trombolítico. Otros constituyentes como calcio o tejido mixomatoso también tendrán baja respuesta, mientras que un trombo fresco de fibrina será el blanco más propicio para el efecto de las drogas trombolíticas. Por otro lado, la patofisiología del proceso cerebrovascular también explica el grado de respuesta en base al estado circulatorio intracraneal. En un extremo, la administración intra-arterial, peri o intra-trombo, ha mostrado una mayor incidencia de recanalización arterial que la administración intravenosa (5). Esto puede ser secundario no sólo al efecto mecánico que se logra sobre el trombo por medio de la manipulación del catéter, sino que también influye el mayor acceso directo que tendrá la droga trombolítica a la superficie del trombo. La eficacia de la administración intravenosa también dependerá de la localización del segmento arterial ocluído. Por ejemplo, la oclusión cercana al tope de la arteria carótida se asocia frecuentemente a progresión del trombo que puede comprometer al origen de la arteria comunicante posterior, arteria oftálmica, origen de la ACM, origen de la arteria cerebral anterior y extensión hacia el segmento cervical extracranial. De esta forma, el acceso anterógrado o retrógrado del trombolítico hasta el trombo estará significativamente limitado. Cuando la oclusión afecta al segmento M4 (ramas corticales) de la ACM, el trombolítico accedera al segmento arterial afectado tanto a través de la circulación carotídea como desde las colaterales leptomeníngeas.

 

Conversión Hemorrágica del Infarto Isquémico

La transformación hemorrágica del infarto cerebral isquémico, es probablemente la complicación más temida. Para interpretar esta complicación en el contexto del uso de drogas trombolíticas y sus potenciales complicaciones hemorragíparas, se debe comprender primero la transformación hemorrágica en la historia natural del infarto cerebral. De acuerdo a si los estudios analizados son por neuroimágenes o anatomo-patológicos, la incidencia de conversión hemorrágica del infarto cerebral varía entre el 10% y el 70% (6). La base patofisiológica de esta complicación muestra que la recanalización arterial espontánea observada en los primeros días posteriores a la oclusión arterial, resulta en la reperfusión de vasos que al haber estado afectados por una isquemia prolongada, permiten el pasaje de sangre hacia el tejido infartado (7). La aparición del fenómeno hemorrágico dependerá del tiempo en que ocurra la recanalización, pudiendo observarse entre las primeras horas, hasta dos o tres semanas posteriores al infarto cerebral. Estudios angiográficos recientes han desafiado esta teoría al mostrar la ocurrencia de conversión hemorrágica asociada a oclusión arterial persistente (8). Esto sugiere que vías colaterales alternativas pueden participar en las complicaciones hemorrágicas. Lo que tiene fundamental importancia, es la diferenciación de las transformaciones hemorrágicas en infartos hemorrágicos y hemorragias parenquimatosas. Los infartos hemorrágicos son hallazgos neuroradiológicos incidentales en el control secuencial del infarto cerebral. En ellos, la acumulación hemorrágica se limita al área infartada -al comprometer territorio ya dañando no agravan el cuadro clínico-, en general el componente hemorrágico tiene un aspecto radiológico heterogéneo, serpinginoso y sin efecto de masa, pudiendo comprometer extensas áreas del cerebro (v.g. transformación hemorrágica de un infarto del territorio completo de la ACM). La particularidad más importante del infarto hemorrágico es que sólo excepcionalmente se asocia con deterioro clínico y por lo tanto su descubrimiento no requiere de ninguna evaluación, cambio de tratamiento o seguimiento específicos. La hemorragia parenquimatosa, por otro lado, consistentemente se asocia a un deterioro clínico del paciente afectado. Neuroradiológicamente se observa como una acumulación densa y homogénea de un hematoma que se extiende por fuera de los límites del infarto cerebral y que en general ejerce efecto de masa. Estos dos últimos factores son los que explican el deterioro clínico. La consideración de estas diferencias tiene implicancias prácticas al tomar decisiones terapéuticas cuando se evalúan las complicaciones hemorrágicas del tratamiento trombolítico, ya que el infarto hemorrágico representa una transformación sin consecuencias de morbilidad o mortalidad en el curso de un infarto cerebral (6).

 

Drogas Trombolíticas

A pesar de que en diferentes estudios se han usado diversas drogas trombolíticas, mencionaremos fundamentalmente las propiedades del t-PA, por ser la única droga aprobada para el uso en enfermedad cerebrovascular. Esta droga fue identificada en la década del 40, pero fue aislada hacia finales de los 70 y analizada en cultivos celulares de melanoma humano (9). Más recientemente, y gracias a la clonación del gen de t-PA humano, se han podido sintetizar mayores cantidades de t-PA con las técnicas de recombinación del ADN. El t-PA y la uroquinasa de cadena única activadora del plasminógeno (SCUPA) o pro-uroquinasa, son los únicos activadores endógenos del plasminógeno. El t-PA es una proteina fibrinolítica de aproximadamente 500 aminoácidos sintetizada naturalmente en las células endoteliales vasculares desde donde pasa al torrente sanguíneo. El tiempo de vida media del t-PA es de 2 a 8 minutos y es metabolizada fundamentalmente por el hígado. Este corto tiempo de vida media, su especificidad por la fibrina y falta de antigenicidad, constituyen sus principales ventajas farmacológicas (10). De esta forma, el t-PA actúa casi exclusivamente sobre el plasminógeno unido a la fibrina de un trombo, generando plasmina que causa degradación de fibrina. Los fragmentos de fibrina resultantes interfieren con la multimerización de la molécula de fibrina contribuyendo a la desestabilización del trombo. En el caso de los activadores del plasminógeno uroquinasa y estreptoquinasa que no son trombo específicos, se agrega al proceso descripto, generación de plasmina circulante y una depleción de fibrinógeno y Factores de la coagulación II, V y VIII, causando un estado "trombolítico sistémico". Esto contribuye a limitar la propagación del trombo, pero también puede favorecer la aparición de hemorragias sistémicas. La alfa-2-antiplasmina y alfa-2-macroglobulina contrarrestan los efectos de la plasmina circulante manteniendo así un equilibrio del sistema fibrinolítico. El inhibidor de los activadores del plasminógeno (PAI) es el otro moderador del sistema fibrinolítico al inhibir el t-PA. Sin embargo, estos sistemas no tienen una efectividad suficiente como para inhibir el efecto de sustancias trombolíticas administradas con fines terapéuticos (9).

I) ESTUDIOS CLINICOS INICIALES (1955-1985):

El tratamiento con trombolíticos se ha extendido más de 40 años. Antes de mediados de la década del 80, en una selección de 14 estudios sobre el tratamiento con trombolíticos en isquemia de la circulación carotídea y vértebro-basilar, fueron tratados 214 pacientes (11-24). Sin embargo, serias limitaciones en el diseño científico de estos trabajos impiden sacar conclusiones de sus resultados: sólo se obtuvo confirmación angiográfica de la lesión que se estaba tratando en nueve estudios, pero en ninguno se documentó la recanalización arterial; la TAC no se usó -o no existía- en la mayoría de los estudios, lo que hace suponer que probablemente hayan recibido trombolíticos pacientes con hemorragias cerebrales no diagnosticadas; el tiempo de administración de la medicación varió entre unas pocas horas posteriores al evento cerebrovascular hasta semanas luego del mismo; se utilizaron diferentes trombolíticos (estreptoquinasa, uroquinasa, plasmina -humana y bovina-) en diferentes dosis y administrada durante diferentes períodos de tiempo (hasta seis días); se administró heparina concomitante en cinco de los estudios; los resultados fueron "medidos" en base a la observación clínica sin una evaluación con escalas de función o recuperación neurológica que permitieran una comparación válida de estos resultados y, finalmente, no se definió claramente el escenario clínico de tratamiento ya que recibieron trombolíticos por igual pacientes con evento cerebrovascular completo y otros con un evento "en evolución". Los resultados mostraron que 68 pacientes mejoraron y 54 no mostraron cambios, se detectaron hemorragias parenquimatosas en siete pacientes, en los estudios intra-arteriales con documentación angiográfica, la recanalización fue del 100% y en los estudios intravenosos la recanalización fue menor al 30%.

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II) ESTUDIOS CLINICOS RECIENTES (1985-1995):

1) Con confirmación angiográfica

Hacia fines de la década del 80 se inició un estudio de escalamiento de dosis para determinar la seguridad y eficacia del t-PA. Se describirán con algún detalle las características del mismo por considerar que éste probablemente es uno de los primeros estudios de trombolíticos con un diseño científico estricto (4,25). El objetivo fue confirmar la ausencia de complicaciones hemorrágicas significativas y documentar la recanalización de las arterias afectadas. El estudio se realizó en siete centros de los EE.UU y uno en Alemania. Se evaluó el uso de t-PA en el evento cerebrovascular agudo dentro de las ocho horas de su comienzo por compromiso de vasos mayores (mecanismo aterotrombótico o embólico) en las circulaciones carotídea o vértebro-basilar. El protocolo exigía la obtención de una TAC para excluir hemorragia cerebral y de una angiografía para confirmar la oclusión arterial que debía ser apropiada al cuadro clínico observado. Los pacientes con un estado de conciencia deprimido, coma, "locked-in" (enclaustramiento), hemiplegía severa o desviación forzada de los ojos, fueron excluídos. En caso de afasia, la familia podía firmar el consentimiento para administración del t-PA. Todos los pacientes recibían t-PA intravenoso en el curso de una hora, y una angiografía de control al finalizar la administración del trombolítico. Se realizó un escalamiento progresivo en la dosis de t-PA administrado que sería interrumpido si se pasaba un límite pre-establecido de complicaciones hemorrágicas. Se realizaban una TAC y el examen neurológico de control a las 24 horas. Los resultados del estudio mostraron que 75% de los pacientes evaluados recibieron t-PA (n=104), se observó recanalización parcial o total en aproximadamente 35% de los pacientes y complicaciones hemorrágicas en 30% (11% fueron hemorragias parenquimatosas y 20% infartos hemorrágicos). Las hemorragias parenquimatosas se asociaron más frecuentemente con deterioro clínico (50%) en comparación con los infartos hemorrágicos (20%). La complicaciones hemorrágicas no se asociaron con la frecuencia de recanalización arterial, pero sí con la administración de t-PA luego de pasadas seis horas desde el evento. Los resultados parciales del estudio mostraron mayor recanalización en la oclusión de la arteria cerebral media y sus ramas. Lamentablemente, el estudio debió ser terminado por razones legales pertinentes a la patente de la droga utilizada. El nihilismo terapéutico propio de la época se manifestaba en las grandes dificultades que existían para que el personal de la sala de emergencias se comunicara en forma rápida con el equipo de "stroke". Lo mismo ocurría con la obtención de la TAC y preparación para la angiografía. Todo esto se refleja en que el tiempo promedio para la administración del t-PA en este estudio fue de cinco horas y 33 minutos, y en que un hospital de gran prestigio en la especialidad cerebrovascular incluyó menos de 10 pacientes en los años que duró el estudio.

2) Sin confirmación angiográfica.

Simultáneamente con el estudio de confirmación angiográfica, el National Institutes of Health (NIH) de los EE.UU. organizó un estudio de administración de t-PA dentro de los 90 minutos de ocurrido el evento isquémico (26). Este estudio puede ser considerado preliminar al estudio de NINDS, que con su resultado positivo dictó en 1995 las primeras indicaciones aprobadas para el uso de t-PA. La finalidad del estudio del NIH fue evaluar seguridad y eficacia, examinando a los pacientes con TAC pero sin angiografía. En este temprano estadio en las investigaciones de drogas trombolíticas, el estudio recibió críticas por no definir con angiografía si se estaba tratando pacientes con oclusiones arteriales apropiadas, o pacientes con eventos que podían ser ataques isquémicos transitorios, episodios de migraña u otro evento neurológico transitorio. Aproximadamente el 40% de los pacientes tratados mostraron recuperación clínica dentro de las seis horas de recibir el t-PA y menor tamaño del infarto en la TAC, en comparación con los pacientes que no mostraron mejoría clínica temprana. Se observaron complicaciones hemorrágicas sintomáticas en 4% de los pacientes.

3) Eficacia clínica y t-PA

Entre estos primeros estudios de t-PA en la era moderna, muy pocos evaluaron específicamente la eficacia clínica. Mori et al realizaron un estudio randomizado placebo-control con t-PA de cadena doble (duteplase) intravenoso en dosis de 20 o 30 MU (27). Los autores confirmaron mejor respuesta clínica en los pacientes que recibieron trombolítico y se confirmó recanalización arterial. Al igual que se demostró en otros estudios, respondieron mejor al tratamiento las oclusiones de ramas distales. No se correlacionó la incidencia de complicaciones hemorrágicas con ninguna de las variables analizadas.

Además de estos tres estudios descriptos, varios otros investigaron los efectos de diversos trombolíticos sobre las oclusiones en la circulación carotídea y vértebro-basilar. En este período, a pesar de no haber existido un criterio único de investigación, todos los estudios respetaron ciertas premisas, como los tipos de trombolíticos usados, las dosis, la extensión de la ventana terapéutica, y el seguimiento estricto de la ocurrencia de hemorragias, entre otras (9).

III) ESTUDIOS DE FINALIZACION RECIENTE (1995- )

  1. Estudio con resultados positivos.

Activador tisular del plasminógeno: NINDS

En Diciembre de 1995, se publicó el estudio de "t-PA en el stroke isquémico agudo", organizado por el National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) de los EE.UU. (28). Probablemente, nada había contribuído tan significativamente al tratamiento y reconocimiento de la enfermedad cerebrovascular, desde la publicación de los trabajos sobre endarterectomía carotídea a comienzos de la década del 50’. En el estudio NINDS, 600 pacientes fueron randomizados a recibir 0,9 mg/kg de t-PA intravenoso (10% en bolo durante el primer minuto y el resto en una hora) o placebo, luego de confirmarse la ausencia de hemorragia intracerebral con una TAC. El protocolo no exigía la confirmación angiográfica de una oclusión arterial correspondiente al déficit clínico. Para documentar la respuesta al tratamiento se usaron escalas neurológicas funcionales (Barthel, Rankin, Glasgow) y de déficit neurológico (escala de Stroke del NIH). Luego de que en un análisis ciego no se detectó mejoría temprana (24 hs) significativa (> de 4 puntos en la escala de stroke del NIH) de acuerdo al protocolo propuesto originalmente en los primeros 291 pacientes, se inició una segunda fase en la que los puntos finales usados como criterio de mejoría incluían las escalas funcionales y de déficit neurológico evaluadas a los tres meses. Para este último análisis se randomizaron 333 pacientes, y se detectó que los que fueron tratados con t-PA mostraron 30% más posibilidades de tener una discapacidad mínima o ausente a los tres meses, en comparación con los pacientes que recibieron placebo. A pesar de que los pacientes que recibieron t-PA mostraron una incidencia de hemorragias del 6,4% con una mortalidad del 60%, contra 0,6% en el grupo placebo (diferencia significativa), la mortalidad a tres meses fue del 17% en el grupo que recibió t-PA versus 21% en el grupo placebo (diferencia significativa). Los pacientes tratados también tuvieron un menor tiempo de internación y una menor chance de ser derivados a un geriátrico en el alta. Un gran mérito del estudio es haber iniciado e impulsado, a nivel comunitario y médico general, la era del reconocimiento de que la enfermedad cerebrovascular es una emergencia en la que sólo hay pocas horas para actuar con eficacia. Cincuenta por ciento de los pacientes en el estudio NINDS recibieron el t-PA dentro de los 90 minutos de ocurrido el evento cerebrovascular.

  1. Estudios con resultados negativos

a) Estreptoquinasa: MAST-E, MAST-I, ASK

El Multicenter Acute Stroke Trial Europe (MAST-E) y el Australian Streptokinase Trial (ASK) debieron ser suspendidos antes de completar el protocolo debido a un significativo aumento en la mortalidad y en la incidencia de hemorragias intracerebrales en el grupo de pacientes tratados con estreptoquinasa (29,30). El Multicentre Acute Stroke Trial Italy (MAST-I) mostró un aumento significativo de mortalidad a los 10 días en los pacientes tratados (31). Se observó una disminución no significativa de incapacidad y muerte a los seis meses en los pacientes tratados. Entre los tres estudios, fueron evaluados más de 1000 pacientes. En MAST-E y MAST-I el trombolítico fue administrado dentro de las 6 horas, y en ASK dentro de las cuatro horas de ocurrido el evento cerebrovascular. Entre las causas que pueden explicar el fracaso de estas investigaciones, están el uso concomitante de aspirina y heparina, y la administración de una dosis de estreptoquinasa definida a partir de los obviamente no extrapolables resultados de los estudios de infarto del miocardio.

b) Activador tisular del plasminógeno: ECASS I y ECASS II

En el European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS), 620 pacientes fueron randomizados a recibir 1,1 mg/kg de t-PA o placebo dentro de las seis horas del comienzo de un evento cerebrovascular isquémico (32). Los puntos finales primarios incluyeron la escala de Barthel y Rankin a los 90 días, en los puntos finales secundarios se agregó la mortalidad a 30 días, una combinación del Barthel y Rankin y la escala escandinava de stroke (EES) a los 90 días, y en los puntos tercearios se incluyó la duración de estadía en el hospital y la recuperación temprana (EES). Antes de interrumpir el análisis ciego, el panel de lectura de tomografías identificó a aquellos pacientes que hubiesen roto las reglas de "infarto mayor", pero que igualmente fueron incluídos en el estudio. Así se detectaron, y excluyeron del grupo "blanco" (target), 109 pacientes de los cuales 54 tenían infartos significativos en la TAC original. El resto fueron excluídos por tener pequeñas hemorragias no identificadas en la lectura original, por no tener TAC disponible, por haber sido randomizados y no tratados, y por haber recibido heparina en las primeras 24 horas. Con estas exclusiones, se identificó un grupo de pacientes "blanco" (PB) que no habían violado las condiciones del protocolo, y un grupo de "intención de tratamiento" (IT) que incluía a todos los pacientes randomizados. Inexplicablemente, un 61% de los pacientes excluidos de los PB, fueron randomizados a recibir t-PA, lo que contribuye a la dificultad en interpretación de la validez de los resultados. La mortalidad de los "violadores de protocolo" (Kaplan-Meier) fue de 23% a los 10 días en el grupo placebo y de 35% al incluir a los pacientes tratados con t-PA. Sin embargo, en el análisis general de mortalidad a 30 días, no se detectó diferencia significativa de mortalidad entre los grupos de tratamiento (placebo y t-PA) o entre los análisis (PB e IT). La mortalidad a 90 días fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron t-PA. La incidencia de muerte secundaria a edema cerebral y hemorragias fue el doble en el grupo IT comparada con el grupo PB. Interesantemente, la incidencia de infartos hemorrágicos fue mayor en el grupo placebo de la IT y la incidencia de hemorragias parenquimatosas fue mayor en el grupo que recibió t-PA. Esto sostiene la idea de que no es el trombolítico el que causa la hemorragia, pero que su uso sí agrava las mismas cuando ocurre la transformación hemorrágica. De los 87 pacientes tratados durante las primeras 3 horas, se observaron infartos mayores en 11%, mientras que la incidencia de estos infartos en los pacientes tratados entre tres y seis horas fue de 8%. En estas observaciones fácticas, que no tuvieron valor estadístico, la mayor parte de los infartos más extensos y de las complicaciones con hemorragia parenquimatosa ocurrieron en los pacientes con tratamiento temprano. Esto se agrega a las evidencias que sostienen el estudio de ventanas terapéuticas más prolongadas y que atribuyen valor predictivo del éxito terapéutico a otras variables además del factor tiempo.

Para destacar la potencial utilidad de los trombolíticos en una ventana de tratamiento mayor a las tres horas, se justifica el subanálisis de los resultados positivos de ECASS -a pesar de que por su diseño, globalmente el estudio debe ser considerado como "negativo"-. La validez de este subanálisis se enfatiza al recordar que en el estudio NINDS se cambiaron los criterios del estudio cuando en el interanálisis, aún ciego, se comprobó que no existía mejoría temprana neurológica (escala del NIH) en lo que era hasta ese momento el punto final de análisis (28).

En el grupo IT de ECASS, la combinación de escalas de Rankin y Barthel (punto secundario) y la recuperación temprana a las 2, 8 y 24 horas y a los 7 días, y la duración de estadía en el hospital (puntos tercearios), fueron todas estadísticamente significativas a favor del tratamiento. En IT la mortalidad fue mayor pero no estadísticamente significativa. En el grupo de PB, la escala de Rankin entre los puntos finales primarios, la combinación de Rankin y Barthel y la recuperación a 90 días entre los secundarios, y el acortamiento de estadía en el hospital entre los tercearios, fueron todos positivos. Si se aplican los puntos finales del estudio NINDS al ECASS, los resultados del grupo de IT de éste último son positivos y con la misma magnitud que en NINDS.

De la comparación de ECASS con el estudio NINDS, surgen varias conclusiones interesantes:

1) la mortalidad en el grupo placebo de NINDS fue 21% contra 16% en el ECASS (IT). Más llamativo aún es que la mortalidad en la PB que recibió t-PA en ECASS (19%) fue menor que la de la población placebo de NINDS (21%).
2) la frecuencia de infartos lacunares en ECASS fue de sólo el 3% comparado con 25% en NINDS. Esta importante diferencia impide confirmar la inesperada "respuesta" al tratamiento con t-PA que aparentemente tuvieron los infartos lacunares en el subanálisis de eventos cerebrovasculares en NINDS. Es importante recordar que en ese estudio, se observó una mayor incidencia de recuperación espontánea que en ECASS. El análisis de subgrupo etiológico en NINDS, por un lado comprometió un número tan limitado de pacientes que careció de poder estadístico como para sacar alguna conclusión valedera (enfermedad de pequeños vasos 81 pacientes, enfermedad de vasos mayores 252 pacientes, cardioembólico 273 pacientes), y por otro, las evaluaciones diagnósticas de los pacientes fueron incompletas, limitando el valor de los resultados sobre "subgrupos" etiológicos de enfermedad cerebrovascular. Estas diferencias sugieren que aún queda por demostrarse si la oclusión aterotrombótica de pequeños vasos responde al tratamiento trombolítico.
3) la estadía en el hospital se acortó 3 días en el grupo IT y 4 días en el PB de ECASS (excluyendo a los pacientes en que la estadía se acortó por muerte), comparado con una disminución de 1,5 días en el estudio NINDS.

ECASS I fue un estudio negativo desde el punto de vista del protocolo de investigación, sin embargo, su contribución valiosa ha sido demostrar que existen pacientes que tratados luego de tres horas pueden responder sin sufrir hemorragias cerebrales. No cabe duda de que "el tiempo es cerebro" ("time is brain"), sin embargo, las hemorragias ocurridas en pacientes tratados en los primeros minutos luego de la isquemia sugieren que el tiempo no es la única variable.

Con lo aprendido luego de completado el estudio ECASS I, se inició el planeamiento de ECASS II. Esta nueva versión fue diseñada para demostrar efectividad del tratamiento trombolítico a los 90 días con la escala de Rankin modificada. Se mantuvo la misma ventana terapéutica de 6 hs usada en ECASS I. La principal diferencia con ECASS I, fue que los investigadores participantes fueron entrenados por medio de un CD-ROM, para identificar en la TAC inicial los signos tempranos de isquemia cerebral predictores de un infarto mayor. Estos incluyen la pérdida de definición de sustancia gris y blanca en los ganglios basales y en la corteza, la asimetría de surcos corticales y la compresión del área insular. La presencia del signo de la arteria cerebral media hiperdensa es indicador de oclusión arterial pero no predictivo de la ocurrencia de un infarto mayor. El objetivo de 800 pacientes en el grupo de IT fue cumplido en abril de 1998 (comunicación personal). En el análisis de resultados, no se detectaron diferencias significativas en los valores de la escala de Rankin a 90 días entre el grupo tratado con t-PA y el grupo placebo. Tampoco hubo diferencias en los resultados de pacientes tratados en las primeras 3 horas, en comparación con aquellos que recibieron el tratamiento entre las 3 y 6 horas. Estos resultados negativos pueden ser en parte explicados por la alta frecuencia de respuesta observada en el grupo placebo. No se detectaron diferencias en la incidencia de hemorragias intracraniales entre el grupo de tratamiento y el placebo, aunque las hemorragias más severas ocurrieron en el grupo que recibió t-PA. La mortalidad fue similar en ambos grupos y mostró una reducción del 50% en comparación con la mortalidad de ECASS I.

 

Vía de Administración Más Segura y Efectiva de los Trombolíticos

La comparación de resultados entre estudios de administración intra-arterial e intravenosa de trombolíticos, permite analizar la incidencia de complicaciones hemorrágicas y la frecuencia de recanalización arterial en ambas vías de administración.

En un grupo de siete estudios intra-arteriales recientes en los que se trataron con trombolíticos 224 pacientes con enfermedad carotídea y vértebro-basilar, se observó recanalización completa o parcial en 70% de los pacientes (33-39). Ocurrieron infartos hemorrágicos en un promedio de 12% de los pacientes y hemorragias parenquimatosas en 5%. Deterioro clínico en relación a la complicación hemorrágica ocurrió entre el 0 y 16% de los pacientes en los diferentes estudios.

En cinco estudios de administración intravenosa donde fueron tratados 253 pacientes, se observó recanalización arterial completa o incompleta en 34% (4,40-43). Para analizar las complicaciones hemorrágicas se evaluaron ocho estudios de administración intravenosa con 327 pacientes, donde la incidencia de infartos hemorrágicos fue del 20,7% y de hemorragias parenquimatosas del 6,7%. El 4% a 10% de estos pacientes sufrieron un deterioro de su estado clínico en asociación a la complicación hemorrágica.

La comparación de estos estudios muestra una mayor frecuencia de recanalización y menor incidencia de complicaciones hemorrágicas en los pacientes tratados con trombolíticos administrados por la vía intra-arterial. Las oclusiones de la arteria basilar, del tronco de la ACM y de sus dos divisiones, respondieron mejor al tratamiento intra-arterial, mientras que la respuesta al tratamiento intravenoso fue más evidente en las oclusiones de las ramas periféricas de la ACM y de la arteria basilar. Sin embargo, la comparación de los estudios descriptos adolece de varias limitaciones. Especialmente, los protocolos fueron muy variables incluyendo el uso de varios trombolíticos (estreptoquinasa, uroquinasa y t-PA), las dosis usadas fueron variables, los tiempos de administración del trombolíticos fueron diferentes, se usaron distintas formas de administración intra-arterial de la droga (con o sin disrupción mecánica del trombo, etc.), los territorios vasculares fueron diferentes y la evaluación de los pacientes también fue distinta entre los grupos tratados.

A pesar de que la aplicación general de estos protocolos se vería limitada a centros que cuenten con los equipos neuroradiológicos apropiados, los resultados descriptos arriba justifican continuar la investigación en este área promisoria.

El estudio de pro-uroquinasa (pro-UK) en el tromboembolismo cerebral agudo (PROACT) es un análisis reciente, randomizado, sobre la seguridad y eficacia de 6 mg de pro-UK recombinante administrados en forma intra-arterial dentro de las seis horas de ocurrida una oclusión en la ACM versus un grupo placebo (44). El estudio también evaluó el efecto del tratamiento con la administración concomitante de dos dosis diferentes de heparina. Se observó recanalización en 58% de los pacientes tratados y en 14% de los que recibieron placebo (diferencia significativa). La recanalización en el grupo que recibió dosis alta de heparina fue del 82% y en el grupo de baja dosis fue del 40%. Esta duplicación en la incidencia de recanalización se asoció a un aumento en la ocurrencia de complicaciones hemorrágicas, observadas en 72% de los pacientes que recibieron pro-UK y dosis alta de heparina, contra 20% de los que recibieron pro-UK y dosis de heparina baja (el promedio de complicaciones hemorrágicas en todos los pacientes tratados fue del 42%). La frecuencia de hemorragias con deterioro clínico no fue significativamente distinta en el grupo que recibió tratamiento y en el grupo placebo.

 

Tratamiento Basado en la Evidencia Diagnóstica

El advenimiento en la última década de diversas tecnologías diagnósticas, permite confirmar el mecanismo de un evento cerebrovascular en forma rápida, segura y confiable. Esto nos obliga, a evitar una actitud de "tiro de escopeta", en el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular. Luego de una evaluación clínica inicial, el uso de Doppler Transcraneal para cuantificar las velocidades de flujo sanguíneo intracraneal y simetría del mismo, sumado a neuroimágenes como la angiografía por RNM o técnicas vasculares de la Tomografía Computada, permiten identificar la presencia de oclusiones vasculares con gran confiabilidad (45). Sólo en los casos en que datos de diversas tecnologías no invasivas son contradictorios, será necesario obtener una angiografía por cateterismo. Cuando las oclusiones arteriales detectadas son apropiadas al cuadro clínico, entonces será razonable someter el paciente al potencial riesgo hemorrágico del tratamiento trombolítico. De otra forma, se está administrando una droga con serios efectos colaterales potenciales a un paciente con un episodio neurológico que puede incluso no ser vascular. Caplan y col. nos advertían en una nota editorial reciente que "la moda actual sobre el t-PA intravenoso inmediato, opta por el tiempo ignorando la especificidad" (46). Los mismos autores calculaban que aproximadamente un 25% de los pacientes que se consideran candidatos para t-PA de acuerdo a los criterios actuales, no tienen una oclusión de un vaso mayor, pero serán sometidos al riesgo de hemorragia del tratamiento trombolítico.

 

Indicaciones Prácticas para el uso de Trombolíticos:

"Recuperación Clínica Exitosa y Reversión de una Oclusión Basilar Media con Uroquinasa Intrarterial en un Paciente con Muerte Cerebral" (47). Este título, más adecuado para la prensa amarilla que para una revista científica, es el tipo de resultados que se deben manejar con prudencia para no transmitir información equívoca a la comunidad médica. El hecho de que el paciente experimentó esta respuesta "espectacular" a las 10 horas del comienzo de su evento cerebrovascular, agrega aún más confusión a este reporte anecdótico, que al mismo tiempo tiene el valor de mostrar una respuesta angiográfica y clínica significativas, mucho más allá del límite aceptado como la ventana terapéutica para el tratamiento trombolítico.

Los trombolíticos han abierto el camino terapéutico más excitante en la enfermedad cerebrovascular. Desafortunadamente, parece que su uso se ha diseminado más rápidamente que la comprensión definitiva de sus indicaciones. La comunidad médica debe comprender que, en el contexto de indicaciones actuales, y a pesar de una alta incidencia de efectos colaterales graves, los trombolíticos se indican sin documentar la existencia de la patología que tratan. En una situación comparable, a pesar de su obvio beneficio en la estenosis carotídea sintomática, seguramente nadie consideraría indicar una endarterectomía sin confirmar cuidadosamente la presencia de la estenosis apropiada. Varios datos controvertidos sostienen una postura de precaución a la hora de promover el uso de trombolíticos en el ambiente médico general: el tratamiento con trombolíticos antes de las tres horas no garantiza la ausencia de hemorragias y, por otro lado, pacientes que han sido tratados más de seis horas luego de la isquemia, no han sufrido esta complicación; la revisión de diversos estudios muestra mayor efectividad, y menor incidencia de hemorragias, con el tratamiento intra-arterial; comparación de estudios ha mostrado mayor incidencia de hemorragias con dosis menores de t-PA (NINDS-ECASS); un estudio con ventana de seis horas fue negativo (ECASS), sin embargo, si se le aplica el criterio del estudio NINDS, o si sólo se analizan los resultados en los pacientes en que no se violó el protocolo de inclusión, ese estudio es positivo .

¿Son extrapolables en todos los casos los resultados de un estudio científico al tratamiento individual de pacientes?

Recientemente se han publicado trabajos de varios centros en los EE.UU. que informan resultados con el tratamiento trombolítico similares a los del estudio NINDS (48-50). Sin embargo, las características de la mayoría de los centros evaluados no son extrapolables a la mayoría de los centros que pueden administrar trombolíticos en el resto del mundo. La Universidad de Iowa envió un cuestionario para determinar el interés en tratamiento trombolítico, a 1582 médicos de atención primaria (no neurólogos) y a médicos especializados en emergencia (51). La respuesta mostró que la mayoría no se sentían cómodos con el uso de t-PA en pacientes con isquemia cerebral, expresando además que creían necesario que para el uso de este tratamiento debían contar con unidades especiales de enfermedad cerebrovascular o terapia intensiva.

 

Conclusión

En un reciente análisis desde la perspectiva bioética, Furlan y Kanoti, basan la justificación de una terapia en los criterios de seguridad, eficacia (beneficio neto en las condiciones ideales), efectividad (beneficio neto en condiciones de rutina), eficiencia (costo-efectividad) y resultados (los resultados positivos deben ser proporcionales a los negativos) (52). Los autores concluyeron que ningún estudio de trombolíticos ha cumplido con todos estos criterios y advierten sobre las precauciones a tener durante la selección de potenciales candidatos para la terapia trombolítica.

Luego de varios estudios no conclusivos con t-PA, otros negativos con estreptoquinasa y la evidencia de que el t-PA intra-arterial es más efectivo y seguro que la administración intravenosa, la conclusión en base a un estudio (NINDS), es la recomendación de administrar una droga trombolítica con significativo riesgo de complicaciones, en pacientes que no se ha documentado la etiología de su evento cerebrovascular. Todo esto con el fin de lograr un aumento relativo en las posibilidades de que los pacientes tratados tengan menor incapacidad a los tres meses del evento. Este delicado balance de pros y contras se ve amenazado aún más cuando el protocolo de administración del trombolítico es aplicado en centros que no tienen experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad cerebrovascular. Restará en la responsabilidad institucional, decidir si un determinado centro tiene la capacidad humana y tecnológica para llevar a cabo, dentro de los estrictos parámetros recomendados, el tratamiento trombolítico (53).

Seguramente, estudios que se están realizando en este momento y que incluyen el uso de neuroprotectores, nuevos antitrombóticos (antiagregantes y anticoagulantes), formas mutantes de trombolíticos y sus combinaciones, contribuirán a definir las indicaciones ideales del tratamiento trombolítico.

Hasta una mejor definición de las indicaciones, el uso de trombolíticos debería estar restringido exclusivamente a grupos médicos que cuenten con expertos en el área cerebrovascular. De esta forma se podrán seleccionar con mayor exactitud los pacientes candidatos a responder con éxito a este promisorio tratamiento.

 

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