Tratamiento con Anticoagulantes y Antiagregantes Plaquetarios de la Enfermedad Cerebrovascular

Dr. Sebastián F. Ameriso

Assistant Professor of Neurology
University of Southern California School of Medicine
Jefe, Sección de Neurología Vascular
Instituto de Investigaciones Neurológicas "Dr. Raúl Carrea", FLENI

 

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Argentina
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Resumen

La utilización de anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios es uno de los pilares fundamentales en el manejo de pacientes con enfermedad cerebrovascular. Las indicaciones para estos agentes han evolucionado desde el inicial uso empírico y basado en observaciones anecdóticas hasta las recomendaciones actuales resultado de ensayos multicéntricos.

La aspirina, ticlopidina, clopidogrel y warfarina son las drogas primarias para la prevención secundaria del ACV isquémico. La utilidad de los anticoagulantes es mayor en pacientes con ACV de origen cardioembólico. El uso de antiagregación/anticoagulación en el ACV agudo no ha sido demostrado como claramente efectivo y su uso se limita a casos particulares y en donde no puede utilizarse terapia fibrinolítica. Para el manejo adecuado de estas medicaciones es fundamental la correcta identificación del tipo de accidente cerebrovascular y su evolución temporal.

Este artículo constituye una revisión de los criterios establecidos para el uso de estas terapias y describe áreas en etapa de ensayos clínicos multicéntricos.

Palabras clave: cerebrovascular diseases, cerebral infarction, antiagregants, anticoagulants

 

Introducción

La activación de la coagulación y de la agregación plaquetaria son importantes en la patogénesis de la trombosis arterial. Las drogas anticoagulantes y los antiagregantes plaquetarios son potencialmente efectivos en la prevención y tratamiento de la arteriosclerosis y sus beneficios han sido demostrados en numerosos ensayos clínicos (1-4).

Los mecanismos básicos de la isquemia cerebral son: a) la trombosis vascular in-situ que resulta en la reducción de la luz del vaso y limitación del flujo y b) la fragmentación y desprendimiento de un trombo en el corazón o en un vaso que resulta en la oclusión embólica distal del vaso cerebral.

La clasificación etiopatogénica más usada en pacientes con accidentes cerebrovasculares (ACV) isquémicos es la siguiente (5):

  1. Aterotromboembólicos o de grandes vasos cerebrales.
  2. Cardioembólicos.
  3. Lacunares o de pequeños vasos.
  4. Otras etiologías: vasculitis, estados protrombóticos, uso de drogas, vasoespasmo, etc.
  5. De causa desconocida.

Los accidentes cerebrovasculares isquémicos pueden además clasificarse de acuerdo a la evolución temporal de los síntomas. Estas definiciones clínicas, pese a no corresponder a procesos patológicos específicos, influyen en la elección de la medicación:

 

Prevención secundaria en pacientes con AIT o ACV de origen arterial:

La aspirina, ticlopidina y clopidogrel son los agentes antiplaquetarios que han demostrado efectividad en ensayos correctamente diseñados. El dipiridamol, la sulfinpirazona y el suloctidil no han sido efectivos en su uso individual. Los estudios comparando aspirina versus aspirina más dipiridamol no han demostrado efectividad de la combinación excepto el ESPS II (6).

La aspirina es la droga de primera elección en la mayoría de los pacientes con síntomas cerebrovasculares previos (1-3). En ensayos incluyendo pacientes con AIT o ACV la incidencia de recurrencias cerebrovasculares no fatales se redujo en 22%. La dosis óptima de aspirina continúa siendo motivo de controversias con investigadores que postulan bajas dosis (£ 100mg/día) y aquellos que sugieren dosis mayores (975-1300 mg/día) (7-9). Existen evidencias experimentales que sugieren que la respuesta a la antiagregación es diferente en la circulación sistémica y cerebral y que el efecto de la aspirina excedería sus propiedades antiagregantes (10-12). Es posible que la dosis óptima de aspirina en definitiva dependa del tipo de ACV y ésta puede no ser idéntica a la dosis usada para prevención de isquemia miocárdica.

El efecto antiplaquetario de la ticlopidina parece depender de la inhibición del sistema adenosina difosfato pero, en contraste con la aspirina, sin afectar el tromboxano plaquetario ni la prostaciclina endotelial (13). La ticlopidina es moderadamente más efectiva que la aspirina aunque se deben tener en cuenta su mayor costo y, sobre todo, la mayor incidencia de complicaciones graves como la leucopenia (14,15). Un análisis de subgrupos del ensayo TASS mostró mayor efecto beneficioso de la ticlopidina en aquellos pacientes que tuvieron AIT mientras recibían aspirina (16).

El clopidogrel es un agente antiplaquetario químicamente relacionado con la ticlopidina. No produce leucopenia, se administra en una dosis diaria y en el ensayo CAPRIE fue levemente más beneficioso que la aspirina (17). Dicho efecto consistió en la menor incidencia del agregado de ACV, infarto de miocardio o muerte vascular en pacientes que se presentaron con ACV, infarto de miocardio o claudicación arterial en miembros inferiores. Sin embargo, el clopidogrel no fue significativamente más efectivo que la aspirina en el grupo de pacientes con ACV.

Al igual que la aspirina el triflusal es un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa y, en consecuencia, bloquea la producción de tromboxanos y el proceso de agregación plaquetaria (18). Esta droga no prolonga el tiempo de sangría pudiendo teóricamente administrarse con un mayor margen de seguridad que la aspirina. El ensayo TAPIRSS evalúa la efectividad del triflusal en la prevención secundaria del infarto cerebral.

Los anticoagulantes orales producen su efecto por interferir con la interconversión cíclica de la vitamina K y su epóxido (19). La warfarina es el anticoagulante oral más usado en el mundo (1). El tiempo de protrombina es el método de elección para monitorear su uso y la Organización Mundial de la Salud ha adoptado el International Normalized Ratio (INR,RIN) para estandarizar su interpretación. Se recomiendan 2 niveles de intensidad de anticoagulación: el menos intenso con un RIN de 2.0 a 3.0 es usado en la mayoría de los casos y el de mayor intensidad con RIN de 2.5 a 3.5 se reserva para pacientes con válvulas cardíacas mecánicas. Si el tratamiento no es urgente se puede comenzar con dosis de 4-5mg/d y se llega a niveles adecuados de RIN en 5-7 días. Si se desea efecto antitrombótico rápido se debe administrar heparina y la warfarina se da a dosis de carga de 10mg descontinuándose la heparina cuando el RIN se encuentra en rango terapéutico por 2 días consecutivos.

La anticoagulación se reserva actualmente a sujetos con estenosis severa de grandes vasos intracraneanos (especialmente en territorio posterior), con persistencia de episodios neurológicos durante la antiagregación, o con AIT a repetición ("crescendo TIA’s") (20-22). Actualmente estudios multicéntricos comparan la efectividad de la warfarina vs. aspirina en la prevención secundaria en sujetos con episodios isquémicos no cardioembólicos (23,24).

Enfermedad de pequeños vasos intracraneales (infartos lacunares):

En pacientes con síntomas causados por enfermedad de pequeñas arterias o arteriolas cerebrales la aspirina, ticlopidina y clopidogrel constituyen alternativas válidas. Las dos últimas drogas aparecen como levemente más efectivas aunque a expensas de mayores efectos indeseables y/o costos (13,17).

 

Prevención secundaria en pacientes con AIT o ACV de origen cardioembólico:

Los émbolos originados en las cavidades y válvulas cardíacas son responsables de aproximadamente 20% de los ACV isquémicos. El valor de los anticoagulantes orales para la prevención de eventos cerebrovasculares en estos pacientes ha sido claramente establecido (1,19,25).

Las fuentes cardioembólicas pueden dividirse en:

Alto riesgo embolígeno: fibrilación auricular, estenosis mitral, infarto de miocardio (IM) reciente, endocarditis infecciosa, válvulas mecánicas, trombo ventricular izquierdo, mixoma atrial, miocardiopatías dilatadas y endocarditis marántica.

Bajo riesgo embolígeno o riesgo incierto: prolapso de válvula mitral, calcificación del anillo mitral, foramen oval permeable, aneurisma del septum auricular, estenosis aórtica con calcificación, anormalidades de motilidad de ventrículo izquierdo (IM previo), placas ateromatosas en el cayado aórtico,

Las condiciones de alto riesgo están asociadas con frecuencia importante de ACV justificando el uso rutinario de terapia anticoagulante profiláctica. Las condiciones de menor riesgo tienen potencial incierto de causar embolismo inicial y las terapias antitrombóticas se reservan generalmente para prevención secundaria.

La fibrilación auricular (FA) es la causa más frecuente de embolismo cardíaco aunque la coexistencia de FA y ACV no excluye otras potenciales etiopatogenias del evento cerebral (26,27). Numerosos ensayos multicéntricos han demostrado la utilidad de la warfarina y la aspirina en la prevención primaria y secundaria (1). La warfarina con un RIN de 2-3 es la terapia preventiva más efectiva en la mayoría de los pacientes aunque esto se asocia a un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas. La aspirina puede ser una alternativa aceptable si la warfarina está contraindicada o no existen síntomas cerebrovasculares previos, tromboembolismo previo, hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca congestiva.

Los ACV luego de IM pueden ser consecuencia de embolismo a partir de trombos de ventrículo izquierdo aunque frecuentemente se producen por enfermedad cerebrovascular concomitante (28,29). El riesgo aparenta ser mayor en los 3 primeros meses del IM. La utilidad de la warfarina post-IM en pacientes no seleccionados es sólo marginal dado el incremento del riesgo de sangrados y el efecto neto es comparable al de la aspirina (aproximadamente 0,5% reducción absoluta por año)(30-32). Algunos subgrupos de pacientes tendrían un riesgo mayor que justificaría el uso de anticoagulación oral (RIN 2-3): infartos de pared anterior, presencia de trombos móviles o protruyentes en pared ventricular y disquinesias de pared.

El perfeccionamiento de las técnicas imagenológicas cardíacas ha permitido la detección más frecuente de anomalías como el foramen oval permeable, aneurismas del septum interauricular, filamentos en la válvula mitral ("strands) y "humo" auricular. Estos hallazgos son más frecuentes en el grupo de pacientes con ACV de etiología desconocida. Por lo tanto, las evidencias epidemiológicas que relacionan a estas condiciones con el riesgo de ACV se continúan acumulando (33,34).

No existe aún un tratamiento definido para pacientes con ACV y alguna de estas "nuevas" condiciones (1,34). Para el FOP los tratamientos postulados incluyen antiagreagantes plaquetarios, anticoagulantes, colocación de filtros en la vena cava y cierre quirúrgico o por vía endovascular. Aquellos pacientes con evidencias de trombosis venosa profunda son usualmente anticoagulados. El ensayo Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study (WARSS)/Patent Foramen Ovale in Crytogenic Stroke Study (PICSS) posiblemente establecerá pautas para el tratamiento de estos pacientes (23). El manejo terapéutico es aún menos claro para el resto de las condiciones y las decisiones habitualmente se basan en preferencias del médico tratante y/o del paciente.

El rol de las placas ateromatosas complicadas en el cayado aórtico como causa de ACV ha recibido atención en los últimos años. Esto en parte se debe a la posibilidad de visualizar dichas placas en ecocardiogramas transesofágicos. Las placas mayores de 4mm aparecen como un factor de riesgo importante (35). La historia natural y el manejo antitrombótico adecuado en esta condición son aún inciertos (1). La anticoagulación oral puede aumentar el riesgo de hemorragia en la placa y subsecuente embolización. Esta terapia sería efectiva en pacientes con embolismo reciente y un ateroma con componente móvil. La utilidad de los antiagregantes no ha sido definida.

 

Otras etiologías:

Trombosis venosa cerebral:

El tratamiento de la trombosis venosa cerebral es controvertido. La tendencia actual confirmada por algunos ensayos clínicos es la del uso de anticoagulación intravenosa temprana seguida de 3-6 meses de anticoagulación oral en casos de trombosis no-sépticas incluso ante la presencia de infartos con transfomación hemorrágica de pequeña magnitud (1,36).

Disecciones arteriales:

La disección espontánea o post-traumática de las capas internas de las arterias carótidas internas o vertebrales es reconocida como una causa frecuente de ACV especialmente en sujetos jóvenes y sin factores de riesgo vascular (37). En los casos en que el diagnóstico es confirmado en los primeros días del evento se recomienda iniciar anticoagulación intravenosa con heparina seguida por un período variable de 2 a 6 meses de anticoagulación oral (37).

Estados protrombóticos:

El ACV causado por deficiencias congénitas o adquiridas de inhibidores de la coagulación es poco frecuente (38,39). Los estados de hipercoagulabilidad comienzan a reconocerse como factores de riesgo de infarto cerebral independientes de otros factores de riesgo vascular (40). Clásicamente se han descripto el fibrinógeno elevado, el hematocrito elevado, la hiperagregabilidad plaquetaria, la policitemia vera y la coagulación intravascular diseminada. El estudio, con nuevas técnicas de laboratorio, de otros componentes involucrados en la coagulación ha permitido detectar otras anormalidades del sistema asociadas a la ocurrencia de enfermedad cerebrovascular isquémica. Se han descripto, entre otros, los déficits de proteínas C o S, la disfunción o déficit de ATIII, la presencia genética o adquirida de resistencia a la proteína C activada y la presencia de proteínas circulantes que interfieren con el sistema de coagulación como los anticuerpos antifosfolipídicos (aPL) (38-40).

El sindrome antifosfolipídico constituye una de las causas más frecuentemente identificadas de trastornos adquiridos de la coagulación que conducen a AIT o ACV (40-43). En estos casos generalmente se recomiendan los anticoagulantes orales como primer línea de tratamiento en la prevención secundaria (1,44). Los pacientes jóvenes con manifestaciones recurrentes podrían requerir terapias más agresivas dirigidas tanto al sistema de coagulación como a los mecanismos inmunes del sindrome (corticosteroides, inmunosupresores, inmunoglobulinas, plasmaféresis). El ensayo clínico APASS-WARSS pretende determinar la efectividad de la warfarina vs. aspirina para el manejo de estos pacientes (23).

La resistencia a la proteína C activada (APCr) constituye la causa más común de trombosis venosa familiar y se encuentra en 3-8% de la población heterozigota y en 15-64% de los pacientes con historia de trombosis (45-48). Es 10 veces más frecuente que las deficiencias de proteína S, C y ATIII. La relación entre este defecto congénito de la función del factor V de coagulación y el ACV continúa siendo estudiada y no existen aún recomendaciones establecidas sobre su tratamiento (49-51).

 

Prevención secundaria en pacientes con AIT o ACV de etiología desconocida:

Las causas del infarto cerebral permanecen indeterminadas en un alto porcentaje de casos. Ante la falta de comprobación de una etiopatogenia determinada, la mayoría de estos pacientes reciben inicialmente drogas antiagregantes plaquetarias reservándose la anticoagulación oral para aquellos que repiten episodios durante la antiagregación.

 

Tratamiento antitrombótico del ACV agudo:

Para la correcta interpretación y uso de la información que se detalla a continuación es conveniente la lectura conjunta del capítulo dedicado al tratamiento trombolítico del ACV agudo. La eficacia de las drogas antiagregantes y anticoagulantes en el ACV agudo podría atribuírse a su efecto protector de la repetición temprana de eventos isquémicos (52-54).

Algunas drogas como la warfarina y ticlopidina tienen períodos de latencia en su efecto que limita su utilidad en el episodio agudo. Nuevos agentes como la hirudina y los antagonistas GPIIa/IIIb tienen efecto antitrombótico inmediato y su eficacia es evaluada actualmente en ensayos clínicos.

El complejo heparina/antitrombina III (ATIII) inactiva los factores de coagulacíon IIa (trombina), Xa, XIIa, XIa y IXa. El efecto anticoagulante de la heparina debe ser monitoreado y ajustado para mantener el KPTT en rangos de 1,5 a 2,5 veces el tiempo del control (equivalente a niveles de heparina de 0.2 a 0.4 U/ml por titulación con protamina). El efecto anticoagulante de la administración subcutánea es menor que en la forma intravenosa a iguales dosis. Al igual que la heparina no fraccionada, las heparinas de bajo peso molecular producen su mayor efecto anticoagulante por su unión con la ATIII. Estos compuestos causan menor inhibición de la trombina (mayor cociente anti XA/anti IIa). El sulfato de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de la heparina no fraccionada pero no neutraliza completamente el efecto anticoagulante de las heparinas de bajo peso molecular.

La heparina ha sido extensamente usada por varias décadas en el tratamiento del ACV agudo con el objetivo de mejorar la evolución neurológica, detener el empeoramiento y evitar las recurrencias tempranas (53-55). Las evidencias concretas de utilidad de la droga son escasas. La anticoagulación inmediata se usa frecuentemente en pacientes con un curso progresivo o fluctuante en la primeras 48 horas del ACV. Pese a que dicho uso no ha sido demostrado efectivo en ensayos modernos su uso se basa en la probable progresión del proceso trombótico asociado al deterioro neurológico.

En pacientes con ACV agudo y fuente cardioembolígena de alto riesgo se recomienda el uso de heparina intravenosa seguida de warfarina (RIN=2-3) (1). Existen controversias sobre el momento adecuado para el inicio de la anticoagulación. Una estrategia aceptable sería comenzar 2 a 3 días después del evento cerebral de no mediar contraindicaciones (hipertensión arterial no controlada, transformación hemorrágica en TC a las 48 horas). El inicio se demora 5-14 días en pacientes con infartos extensos. En pacientes con FA puede iniciarse terapia con warfarina sin uso previo de heparina dado el riesgo relativamente bajo de re-embolización temprana.

En los últimos años se han completado varios ensayos clínicos que estudiaron el uso de anticoagulantes y/o antiagregantes en pacientes con ACV agudos presumiblemente no cardioembólicos (53,56-59). Un ensayo realizado en Hong Kong usando la heparina de bajo peso molecular nadroparina en forma subcutánea dentro de las 48 horas del ACV por 10 días mostró un efecto ligeramente beneficioso (56). El International Stroke Trial (IST) también con una ventana de 48 horas usó aspirina y/o heparina en diversas combinaciones (no doble ciego), no requería TC inicial y no ajustó las dosis de heparina de acuerdo a KPTT (57). La disminución en la recurrencia de ACV con heparina fue compensada por el aumento de complicaciones hemorrágicas. Un modesto efecto beneficioso fue obtenido en pacientes tratados sólo con aspirina. El Chinese Acute Stroke Trial (CAST) testeó el uso de 160 mg/día de aspirina o placebo en forma randomizada y doble-ciego dentro de las 48 horas del ACV (58). Los pacientes que recibieron aspirina se beneficiaron levemente. Tal vez la mejor interpretación de los resultados de IST y CAST sería que la aspirina debe comenzarse dentro de los primeros días del ACV isquémico no cardioembólico y esto resultaría en disminución de las recurrencias en el período temprano. Sin embargo las evidencias no justifican el uso de aspirina en pacientes que recibirán drogas que incrementan el riesgo de sangrado cerebral como el rt-PA.

El ensayo TOAST estudió la eficacia de un heparinoide de bajo peso molecular (Org 10172) dado en forma intravenosa en el ACV agudo de menos de 24 horas (59). Se observó aumento del riesgo de transformación hemorrágica sintomática y a los 3 meses la recuperación neurológica fue similar en el grupo tratado y en el grupo placebo. Se encontró un ligero efecto beneficioso en pacientes con enfermedad de grandes vasos cerebrales.

Algunos autores aconsejan el uso temprano de drogas antitrombóticas luego del ACV basados en su demostrado efecto en la prevención de trombosis venosas profundas y tromboembolismo pulmonar (60-62).

 

Complicaciones neurológicas del tratamiento antitrombótico:

La hemorragia cerebral es la complicación neurológica más frecuente y más grave del uso de anticoagulantes (63,64). Este riesgo ha sido asociado a la presencia de hipertensión arterial severa e infartos cerebrales extensos especialmente los de origen embólico. La frecuencia de transformación hemorrágica sintomática en pacientes tratados con anticoagulantes parenterales es probablemente menor que la encontrada con el uso de terapias trombolíticas.

El uso de anticoagulantes orales en pacientes con o sin infartos cerebrales previos también aumenta el riesgo de hemorragias cerebrales (1). Las intensidades convencionales de anticoagulación (RIN 2,5-4,5) incrementan el riesgo 5 a 10 veces con una mortalidad estimada mayor al 50%. Se pueden observar hemorragias múltiples especialmente en pacientes con anticoagulación excesiva. En pacientes tratados con anticoagulantes orales el 40% de los ACV son hemorrágicos y en numerosos casos el sangrado puede ser progresivo en 24 horas o más contrariamente a lo observado en sangrados de pacientes no anticoagulados en los cuales el crecimiento del hematoma en la primeras 24 horas ocurre en aproximadamente 10% de los casos. Los factores que incrementarían el riesgo de hemorragias cerebrales en pacientes anticoagulados son: alteraciones difusas de sustancia blanca en TC o RM, mayor intensidad de anticoagulación, edad avanzada, hipertensión, ACV previo. El efecto anticoagulante de los cumarínicos puede ser reducido o revertido disminuyendo la dosis, discontinuando el tratamiento, administrando vitamina K, plasma o concentrados de factores de coagulación. La administración de concentrados de tromboplastina podría revertir la coagulopatía en forma más efectiva que la infusión de plasma fresco. La aspirina duplica el riesgo de hemorragia intracerebral independientemente de la dosis utilizada (1).

 

Conclusiones

Las drogas con efecto antiagregante plaquetario o anticoagulante son un componente fundamental del manejo de los pacientes con síntomas causados por enfermedad cerebrovascular. Su efectividad se ha demostrado claramente en la prevención secundaria de la enfermedad y tienen también un rol en determinadas situaciones de manejo agudo del ACV. La elección de las drogas adecuadas en cada caso dependen de la etiopatogenia del AIT o ACV, del curso temporal de los síntomas, y en muchos casos aún restan definirse los esquemas más efectivos.

 

Bibliografía

  1. Sherman DG, Dyken ML, Gent M, Harrison MJG, Hart RG, Mohr JP. Antithrombotic therapy for cerebrovascular disorders:an update. Chest 1995;108:444S-456S.
  2. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy: 1. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of p