RICKETTSIOSIS. COMPLICACIONES NEUROLOGICAS

Pilar Guerrero, Jacinto Duarte, M Dolores Sevillano.
Sección de Neurología, Hospital General de Segovia (España)

INTRODUCCION

Las enfermedades causadas por Rickettsias son zoonosis que afectan en la naturaleza a mamíferos e insectos vectores. Los seres humanos son huéspedes fortuitos y no contribuyen a la propagación de la bacteria, a excepción del tifus epidémico trasmitido por piojos, en el que el hombre es el reservorio principal y el piojo el vector de la infección a otros seres humanos. Pulgas, piojos, garrapatas, ácaros son los vehículos que a nosotros, habitantes del "primer mundo", parecen quedarnos muy alejados. Enfermedades tradicionalmente asociadas a pobreza, hacinamiento, malas condiciones higiénicas, guerras... pero que no han sido erradicadas todavía en ningún lugar del mundo y de las que existen focos endémicos y epidémicos a lo largo de todo el globo. La incidencia parece en algunos casos estar aumentando, como es el caso de las fiebres manchadas por Rickettsias durante las décadas de los 70 y 80 en países de la cuenca mediterránea, donde son endémicas, y Australia (1-2). Las causas de este aumento no son bien conocidas, pero parecen estar relacionadas con aumento del vector (la garrapata del perro) y mayor acercamiento del hombre al mismo. Se ha especulado con la influencia del cambio climático (aumento de la temperatura, disminución de la pluviosidad), actividades humanas que alteran la vegetación y la fauna, utilización de insecticidas y aumento del número de perros (2). En algunos focos endémicos africanos (Ruanda, Burundi, Etiopía), la resistencia a los insecticidas parece estar jugando un papel determinante. También se ha comunicado un aumento de la fiebre de las Montañas Rocosas en U.S.A.

Las rickettsiosis siguen constituyendo, pues, un problema sanitario de gran impacto y no hay que olvidar que en épocas no tan lejanas han causado millones de muertos (por ejemplo, el tifus afectó a 30 millones de personas en Rusia y Polonia entre 1915 y 1922, causando una cifra estimada de 3 millones de muertes).

En nuestro medio, es fundamental para el diagnóstico considerar el contexto epidemiológico: zona geográfica, viajes a zonas endémicas, contacto con animales reservorio, antecedentes de acampadas y medio profesional.

En cuanto a las complicaciones neurológicas de las rickettsiosis, se trata de un tema que ha aparecido escasamente en la literatura médica de los últimos 5 años. Tras la presentación de tres casos que hemos tenido oportunidad de diagnosticar en nuestro centro, el primero de ellos ya publicado (3), revisaré las formas principales de compromiso neurológico que suceden en las que nos afectan directamente: fiebre botonosa mediterránea y fiebre Q.

 

CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS RICKETTSIOSIS

Las características del germen patógeno, epidemiológicas, anatomo-patológicas, clínicas y diagnósticas que al neurólogo le resultan de interés son, a mi juicio, las siguientes (4):

Las rickettsias son bacterias pequeñas, cocobacilos pleomorfos, parásitos intracelulares estrictos. Por esas dos características existieron dudas mucho tiempo sobre si pertenecían a los virus o a las bacterias. Son muy sensibles y raramente sobreviven fuera del huésped (reservorio o vector), a excepción de Coxiella burnetii (productora de la fiebre Q) que es resistente a la desecación, al calor y la luz solar y se transmite fundamentalmente por vía aérea. El resto es inoculado al huésped directamente a través de una picadura (indolora) en la dermis producida por el vector, por contaminación de la picadura con las heces del insecto o bien por inoculación de las mucosas con las heces contaminadas del mismo. Es posible la inhalación de aerosoles contaminados con rickettsias si no se manipulan correctamente las muestras en el laboratorio.

La incidencia de las infecciones por rickettsias aumenta en los meses de la primavera y verano, reproduciendo simétricamente el ciclo de vida del vector.

Las manifestaciones clínicas, tras un período de incubación que dura una media de 7 días, incluyen la tríada fiebre, cefalea y exantema, excepto en la fiebre Q en la que no aparece erupción alguna. Se sistematizan en tres grupos: 1. Las fiebres manchadas; 2. El grupo del tifus; 3. Fiebre Q. Algunas de las características clínicas y epidemiológicas de las rickettsiosis se resumen en la Tabla 1. Es preciso recordar que el exantema puede ser fugaz o, inclusive, no aparecer en un bajo porcentaje de casos, lo mismo que la escara de inoculación (2,5).

El mecanismo patogénico del microorganismo es la vasculitis causada por la proliferación de las rickettsias en el endotelio de pequeñas arterias, venas y capilares. El daño endotelial origina aumento de la permeabilidad vascular, hemorragias petequiales, formación de microtrombos, acúmulo de mononucleares y, ocasionalmente, obstrucción vascular y microinfartos. Las lesiones vasculíticas pueden afectar a casi todos los órganos: piel, pulmón, hígado, riñón, miocardio, músculo, meninges y encéfalo. A diferencia del resto de las rickettsiosis, en la fiebre Q el daño primario no consiste en una vasculitis ya que la Coxiella no infecta inicialmente a las células endoteliales. Aquí la reacción inflamatoria está dominada por los macrófagos y la formación de granulomas (6).

En sistema nervioso central, alrededor de la lesión vasculítica se forma una reacción glial con microhemorragias que adquieren el aspecto de "nódulos". Han sido estudiados especialmente en el tifus epidémico ("nódulo tífico") pero aparecen lesiones similares en otras rickettsiosis. En la fiebre Q se aprecia edema endotelial y ocasionalmente la formación de trombos capilares, sin infiltrados perivasculares.

En la patogenia de la enfermedad por rickettsias interviene también el sistema inmune, aunque de una forma todavía no bien conocida. Al parecer, las Rickettsias originan una inmunosupresión leve del tipo de la hipersensibilidad retardada, si bien no se sabe si es un efecto directo de la infección o una respuesta inmunomoduladora del huésped.

La confirmación del diagnóstico de una enfermedad por rickettsias requiere estudios serológicos ya que cultivar la bacteria sólo es posible en laboratorios especializados y además se precisan cultivos celulares. La clásica reacción de Weil-Felix (basada en la capacidad del suero del paciente infectado por rickettsias para aglutinar ciertas cepas de Proteus vulgaris ) es poco sensible y específica y siempre deberá seguirse de pruebas confirmatorias (fijación del complemento, hemaglutinación indirecta, inmunofluorescencia directa e indirecta y otras). La reacción de Weil –Felix siempre es negativa en la fiebre Q. Como la evidencia serológica de la infección no aparece antes de la segunda semana, el tratamiento siempre se instaurará empíricamente. La antibioterapia precoz puede hacer que ésta se retrase una semana o más, por lo que habrá que obtener muestras para estudio entre la 4ª y 6ª semana desde el inicio de la enfermedad. Esta también puede provocar que no se obtenga una respuesta de IgM.

Otras alteraciones analíticas que es posible ver son, en los casos más graves, anemia normocítica, leucopenia y/o trombopenia. No obstante, lo más frecuente es no encontrar alteraciones en el número y fórmula leucocitaria. Pueden hallarse además alteraciones de la función hepática y renal así como casos de coagulación intravascular diseminada.

El tratamiento de elección son las tetracilinas. El cloranfenicol es igualmente eficaz, pero se reservará para los casos en que estén contraindicadas las primeras por su posible efecto en médula ósea. El régimen se establecerá oral o intravenoso dependiendo de la gravedad del paciente y se mantendrá entre 1 y 6 días después de que haya desaparecido la fiebre. El ciprofloxacino es eficaz en la fiebre botonosa mediterránea.

 

OBSERVACIONES CLINICAS

CASO 1(3).
Varón de 51 años, sin antecedentes patológicos, profesor de universidad y sin evidencias de exposición a animales. Ingresa por un cuadro febril de 48 horas de duración y una crisis comicial generalizada. A su llegada, estaba desorientado y no presentaba signos neurológicos focales ni de irritación meníngea. La temperatura era de 37,9º C y la tensión arterial y el resto de la exploración eran normales. Un scanner craneal urgente sin y con contraste intravenoso, fue normal. En LCR se encontraron 22 leucocitos (100% mononucleares), proteínas de 46 mg/dl y glucosa normal. Se instauró tratamiento con aciclovir 10mg/kg cada 8 horas, junto con fenitoína. Dos días más tarde, seguía desorientado y con marcada disnomia. La temperatura era de 39ºC y la exploración general seguía siendo normal. Un segundo scanner a los tres días del primero mostró hipodensidad del lóbulo temporal izquierdo que no se realzaba tras contraste intravenoso. El LCR mostró 42 leucocitos (90% mononucleares) y glucosa y proteínas normales. Los cultivos del LCR para bacterias, hongos y mycobacterias fueron todos negativos. A la semana del ingreso, la situación del paciente había mejorado, aunque presentaba una afasia transcortical sensorial; la temperatura era de 37,5ºC. Una RM craneal a los 15 días del ingreso demostró hiperintensidad de las secuencias T2 en la profundidad del lóbulo temporal con borramiento de surcos. Una tercera punción lumbar ese mismo día tenía 73 leucocitos (100% mononucleares), 95 mg/dl de proteínas y glucosa normal. La investigación serológica para herpes virus, sífilis, VIH, Brucella y Borrelia burgdorferi, ambos en suero y LCR, fue negativa. El paciente mejoró desde el punto de vista neurológico, persistiendo únicamente errores disnómicos. No obstante su situación general empeoró apareciendo escalofríos y fiebre de 39ºC. No se encontraron soplos cardiacos ni alteraciones en la auscultación respiratoria. Los hemocultivos fueron negativos y varias radiografías de tórax fueron normales. En un ecocardiograma se objetivó una vegetación en la válvula aórtica. Se instauró tratamiento con cefalotina y vancomicina, a pesar de lo cual, la fiebre persistió durante tres semanas. Tras recibirse una serología positiva para C burnetii, se instauró tratamiento con doxiciclina (200 mg/día), desapareciendo la fiebre en tres días. No hubo cambios en la situación neurológica del paciente después de mantener el tratamiento con doxiciclina durante un mes. Se constató mediante inmunofluorescencia indirecta una duplicación del título de IgM y cuadruplicación del de IgG en suero del paciente en dos meses desde el ingreso. No se evidenció síntesis intratecal de anticuerpos frente a C burnetii. El diagnóstico de salida fue encefalitis por fiebre Q.

CASO 2.
Varón de 21 años, alérgico al polen, fumador de 20 cigarrillos día. Procedía del medio rural y, en el mes previo a su ingreso, estuvo en contacto con un rebaño de ovejas en donde había muchas garrapatas, si bien no recordaba ninguna picadura. Tampoco se percató de la aparición de exantema o mancha negra. Cuatro día antes de su ingreso, en urgencias se quejó de cafalea y un cuadro transitorio de 30 minutos con alteración del lenguaje el día previo (afasia motora). El paciente estaba afebril y tanto el examen general como neurológico fueron normales. Los análisis y una TC craneal fueron normales y se remitió al paciente a su domicilio.

En las horas que siguieron, desarrolló dificultad para la marcha y en el habla. En los días siguientes continuó empeorando su inestabilidad y fue ingresado. En la exploración neurológica estaba alerta, orientado, el lenguaje era disártrico y no se apreció rigidez de nuca. El fondo de ojo derecho estaba más hiperémico que el izquierdo y el resto de pares craneales eran normales. Los sistemas motor y sensitivo eran normales. Existía moderada dismetría en la prueba dedo-nariz bilateralmente. La marcha era marcadamente atáxica con aumento de la base de sustentación y no se encontraron otras anomalías neurológicas. Las analíticas básicas fueron normales. La punción lumbar mostró un LCR claro con presión de apertura de 20 cm de agua. En el análisis citobioquímico la glucosa era de 62 mg/dl (en sangre era de 80 mg/dl), las proteínas 55 mg/dl y 112 leucocitos (100% mononucleares); las tinciones de Gram, Zielh-Neelsen y hongos fueron negativas. Los hemocultivos y serologías para sífilis, Brucella, Borrelia burgdorferi, Listeria, Coxiella burnetii y virus neurotropos fueron negativos. La inmunofluorescencia indirecta para Rickettsia conorii fue positiva, con un título de IgM 1:80 en sangre y 1:41 a las dos semanas del primero. La ataxia alcanzó su pico a los 7 días del inicio de la cefalea. En los 5 días siguientes progresivamente el paciente fue capaz de hablar y caminar normalmente. Se diagnosticó de cerebelitis por R conorii y se trató con doxiciclina 100 mg/12 h durante 7 días cuando el paciente ya se había recuperado.

CASO 3.
Varón de 71 años, con antecedentes de infarto de miocardio 19 años antes, diabetes mellitus con retinopatía proliferativa, insuficiencia renal crónica moderada, nefroangioesclerosis y operado de cataratas. Acudió a urgencias con un cuadro de vértigo, somnolencia, temblor de extremidades superiores y marcha inestable. Desde diez días antes presentaba nauseas y vómitos que habían empeorado en los cuatro días previos y el día anterior a su ingreso se había caído. En urgencias estaba afebril, alerta, orientado y sin signos meníngeos. 24 horas más tarde tenía 38ºC. Dos días después de su ingreso la situación empeoró, mostrándose desorientado y con lenguaje inapropiado, evolucionando a un estado confusional franco e inestabilidad grave de la marcha. Al examen neurológico estaba alerta y colaborador pero confuso, con tendencia al sueño alternando con fases de euforia. Estaba desorientado en todas las esferas. Los pares craneales y el sistema motor eran normales. La marcha era atáxica. El examen general era normal salvo por la presencia de un exantema macular en tronco y extremidades excepto palmas, plantas y cara. Se encontró una úlcera negra en hemitórax izquierdo. Los hallazgos de laboratorio incluyeron: 69.000 plaquetas /mm, VSG 92 mm/h, SGPT 37 U/L, SGOT 40 U/L, creatinina 1,4 mg/dl. El LCR fue normal. Un screening para vasculitis fue negativo. La radiografía del tórax fue normal. La TC y RM de cráneo mostraron una malformación venosa del cerebelo. Una biopsia de la piel mostró vasculitis necrotizante con infiltrado linfocítico. La inmunofluorescencia indirecta fue positiva para R conorii, con un título de IgM de 1:1280 e IgG de 1:40 en la primera muestra y un mes más tarde, IgM 1:640 y de IgG de 1:1280. El diagnóstico de encefalitis por R conorii se sospechó tras ver la "mancha negra" y se instauró tratamiento con doxiciclina iv 100 mg/12 h. El paciente mejoró y el diagnóstico a su alta fue de fiebre botonosa mediterránea. Revisado posteriormente de forma ambulatoria, presentaba defectos de memoria reciente y se quejaba de lentitud de movimientos en la marcha, al vestirse o girarse en la cama. En la exploración se objetivó un ligero parkinsonismo rígido. Inicialmente se atribuyó a la toma de sulpiride que se había instaurado una vez fuera del hospital. Aunque se retiró esta medicación, no se apreció ninguna mejoría del cuadro.

 

COMPLICACIONES NEUROLOGICAS

Un síntoma común a todas las rickettsiosis es la cefalea intensa que aparece junto con la fiebre. Es frecuente también cierto grado de confusión asociado, irritabilidad, insomnio, fotofobia, que no necesariamente significa compromiso del SNC y pueden atribuirse al estado tóxico por la fiebre. Cuando éste se produce, aparecen meningitis, encefalitis, mielitis y neuritis. A consecuencia de la vasculitis pueden originarse infartos y hemorragias intracraneales a cualquier nivel (estas últimas también por la aparición en ocasiones de trombopenia). A nivel del SNP pueden producirse neuropatías motoras y sensitivas y miositis con elevación de las cifras de CPK. A nivel ocular, se han descrito uveítis, retinitis y neuritis ópticas. También se han descrito asociadas a síndromes de Guillain-Barré y Miller-Fisher.

El espectro de afectación neurológica es, como se ve, amplio, pero no aparece ni en frecuencia ni por gravedad con igual distribución en todas las rickettsiosis.

Dentro del grupo de las fiebres manchadas, la fiebre de las Montañas Rocosas, causada por R rickettsii y que no nos afecta en nuestro medio, es la considerada como más grave y con mayor porcentaje de afectación neurológica (hasta un 25 % de casos de encefalitis)(6). La fiebre botonosa mediterránea, suele constituir un cuadro benigno, sobre todo en la infancia, constituyendo en esta edad un proceso autolimitado y carente de complicaciones (7-8). Sin embargo, puede cursar de forma más grave en pacientes que presentan patologías basales (edad avanzada, alcoholismo, enfermedades crónicas como diabetes o insuficiencia cardíaca, déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, afectación hepática, tratamiento antibiótico tardío o insuficiente, formas especialmente virulentas de la rickettsia y persistencia de la garrapata en el punto de inoculación).

Las complicaciones neurológicas que aparecen asociadas a la fiebre botonosa son menos frecuentes, con un porcentaje en alguna serie de alrededor del 10% de los casos (9). Se ha informado del compromiso del VIII par en un 50% de los casos, causante de sordera y vértigo (10-11). El resto son observaciones aisladas que incluyen meningitis linfocitaria (12), encefalitis (13) y cuadros cerebrovasculares (AIT e infartos)(14-16). Suceden en la fase aguda de la infección, aunque se ha publicado un caso de meningoencefalitis subaguda (17). Se ha publicado un caso de mielopatía aguda por R conorii (18).

En cuanto a nuestros dos pacientes infectados por R conorii, el caso 2 es el primero descrito con afectación cerebelosa por fiebre botonosa. Se trata, no obstante, de un caso atípico ya que no presentó fiebre, rash ni mancha negra. El mecanismo de disfunción cerebelosa en este caso es difícil de explicar si no es por un efecto inmunológico indirecto, ya que no se objetivó lesión focal en la RM y hubo una espontánea y rápida recuperación de los síntomas aún sin tratamiento antibiótico.

La meningoencefalitis del caso 3 es la forma más típica de complicación neurológica en la fiebre exantemática mediterránea. El mecanismo patogénico es la invasión directa por R conorii de la sangre y pequeñas células endoteliales de los vasos meníngeos y cerebro, originando su degeneración, inflamación y más tarde, trombosis y focos de vasculitis. Resaltamos en este paciente el desarrollo ulterior de parkinsonismo, ya descrito en un caso de la literatura (19). Aunque el enfermo estaba tomando sulpiride, un potente bloqueante de los receptores dopaminérgicos con capacidad de promover parkinsonismo, su retirada no hizo que desaparecieran los signos extrapiramidales. Especulamos sobre la etiopatogenia del mismo con una arteritis intracerebral con afectación preferente de los ganglios basales y cápsula interna.

Por lo que respecta a la fiebre Q, la Coxiella burnetii sólo produce enfermedad en el hombre. Una única bacteria es capaz de producir la enfermedad, que, no obstante, suele tratarse de un cuadro febril autolimitado. La infección aguda puede resolverse sin más, o bien, producirse una fase crónica con compromiso de casi cualquier órgano, principalmente, pulmón, hígado y válvulas cardíacas. La afectación neurológica (7-22%) puede ir acompañando a las otras o cursar separadamente. Incluye cefalea (65-90%), mialgias (50-60%), insomnio, meningitis, meningoencefalitis, neuritis craneales, AIT, neuropatías motoras y sensoriales, cuadros extrapiramidales, psicosis y otras alteraciones conductuales y el síndrome de Miller-Fisher. El pronóstico de recuperación suele ser bueno.

La encefalitis por fiebre Q del caso 1 aparentemente no pertenecía a ningún grupo epidemiológico de riesgo. Se han comunicado casos de infectados por exposición a polvo, paja o estiércol contaminados a lo largo de un camino transitado por vehículos de granja. También por contacto con gatas parturientas contaminadas y por otros medios aún más indirectos, por lo que no es posible desechar el diagnóstico si, de entrada, no existen datos que lo sugieran. Es también el primer caso publicado en la literatura con afectación focal del lóbulo temporal en la fase aguda de la fiebre Q primaria. No hemos encontrado casos posteriores descritos.

CONCLUSION

El espectro clínico neurológico en las rickettsiosis es variado. La presencia de signos y síntomas neurológicos asociados a un cuadro febril, en un área endémica y en la época estival, requiere que sea considerado el diagnóstico, fundamentalmente por la posibilidad de complicaciones sistémicas y neurológicas graves si se demora el tratamiento, sobre todo en aquellos pacientes de más riesgo.

Tabla 1. Algunas características epidemiológicas y clínicas de las rickettsiosis.

BIBLIOGRAFIA

1. Font Creus B, Segura Porta F. Fiebre botonosa mediterránea. Med Clin (Barc) 1983;80:182-186.
2. Font Creus B, Espejo Arenas E, Muñoz Espín T, Uriz Urzainqui S, Bella Cueto F, Segura Porta F. Fiebre botonosa mediterránea.Estudio de 246 casos. Med Clin (Barc); 1991; 96:121-125.
3. Sempere AP, Elizaga J, Duarte J, Moreno J, Cepeda C,Calvo T et al. Q fever mimicking herpetic encephalitis. Neurology 1993; 43:2713-2714.
4. Saah AJ. Rickettsiosis. En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editores. Enfermedades infecciosas, principios y práctica. 4ª ed. Buenos Aires: Panamericana; 1997 p. 1924-1949.
5. Brouqui P, Tissot Dupont H, Drancourt M, Bourgeade A, Raoult D. Spotless boutonneuse fever. Clin Infect Dis 1992; 14:114-116.
6. Kim JH, Durack DT. Rickettsiae. En: Scheld WM, Whitley RJ, Durack DT, editores. Infections of the central nervous system. 2ª ed. Philadelphia:Lippincott-Raven; 1997 p.403-413.
7. Lopez Pares P, Muñoz Espin T, Espejo Arenas E, Font Creus B, Segura Porta F, Martínez Vila I et al. Fiebre botonosa mediterránea en la infancia. Estudio prospectivo de 130 casos. An Esp Pediatr 1988; 28:293-296.
8. García Miguel MJ, García Alix MI, De José Gómez I, Barea Blanco I, Vidal López ML, García Hortelano J. Fiebre botonosa en el niño. An Esp Pediatr 1985; 22:353-358.
9. Soriano V, Sabrià M, Davins J, Manterola JM. Complicaciones en la fiebre botonosa mediterránea: estudio prospectivo de 78 pacientes. Rev Clin Esp 1989; 184:459-463.
10. Ramírez Ponferrada R, Grilo Reina A, Criado Montilla J, Castilla Pérez J, García Arqueza C, Barbudo Merino A. Incidencia de hipoacusia en la fiebre botonosa mediterránea. Rev Clin Esp 1985; 176:296-298.
11. Tor J, Guarga A, Urrutia A, Muga R, Formiguera X, Rey Joly C. Afección del VIII par y fiebre botonosa mediterránea. Med Clin (Barc) 1983; 81:138-139.
12. Cortés P, Agustí A, Bisbe J. Meningitis a líquido claro en un paciente con fiebre botonosa. Enf Infec y Microbiol Clin 1993; 11:110.
13. Arranz Caso JA, Manzano Espinosa L, Albarrán Hernández F, Alvarez de Mon M. Encefalitis por Rickettsia conorii. Med Clin 1992; 98:238-239.
14. Chiner E, Gómez J, Betlloch Y, Alcácer F, García Fuster MJ. Infarto isquémico cerebral en el curso de la fiebre botonosa mediterránea. Enf Infec y Microbiol Clin 1993; 7:77-78.
15. Escolano CM, Boix V, Masiá M, Bonilla F. Manifestaciones neurológicas focales en un paciente con fiebre botonosa mediterránea. Med Clin 1992; 99:317-318.
16. Martínez JA, Arboix A. Infarto cerebral como manifestación inicial de una fiebre botonosa mediterránea. Med Clin 1992; 99:516.
17. Molins A, Miquel F, Montalbán J, Codina A. Meningoencefalitis subaguda por Rickettsia conorii. Neurología 1988; 3:125-126.
18. Grilo-Reina A, Pérez Jiménez F, Escauriaza J, Jiménez Alonso J, Molina Padilla J, Jiménez Pereperez JA. Fiebre botonosa. Estudio de los factores pronósticos. Rev Clin Esp 1982; 164:387-390.