Reacciones adversas cutáneas por medicamentos anticonvulsionantes

Dr. Victor Soriano Gomis

Médico Adjunto de Alergología. Hospital "Vega Baja". Orihuela (Alicante). España.

Introducción

Los efectos secundarios producidos por medicamentos son bastante frecuentes. En el informe técnico de la OMS número 425 (1) se definen las reacciones adversas medicamentosas (RAMs), como "el efecto perjudicial o indeseado, que aparece con las dosis utilizadas en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico o la terapéutica".

Las RAMs han sido clasificadas de formas distintas. La clasificación más común y principalmente utilizada es la propuesta por Rawlins y Thompson (2), que diferencia las RAMs en dos grupos:

• Reacciones tipo A: son consecuencia de efectos farmacológicos directos o indirectos del medicamento. Son normalmente dosis-dependiente, previsibles y de incidencia y morbilidad a menudo elevada. Constituyen el 80% de todas las RAMs.
• Reacciones tipo B: son reacciones imprevisibles y, por lo tanto, no relacionadas con las acciones farmacológicas del fármaco. Son infrecuentes (Tabla 1).

Tabla 1. Características de las RAMs tipo A y B

Las reacciones adversas mediadas inmunológicamente son características de las reacciones tipo B y representan 1 de cada 7 efectos secundarios relacionados con un fármaco (3). Sin embargo, su frecuencia es muy dependiente del tipo de fármaco. Algunos de sus efectos adversos son muy característicos (algunos antibióticos y anticonvulsionantes), mientras que otros medicamentos rara vez están relacionados con reacciones alérgicas.

Las reacciones adversas de naturaleza inmunológica aparecen con una frecuencia del 1-3% en pacientes hospitalizados (4), y hasta un 20-30% de pacientes hospitalizados (5) padece algún tipo de reacción adversa (inmunológica, no inmunológica o tóxica). El riesgo relativo de sensibilizarse a un fármaco está influido por la vía de administración del fármaco. La administración tópica es una de las más sensibilizantes, mientras que la vía oral es de la menos frecuente. La vía intravenosa es de menor riesgo que la vía intramuscular. Un estado de inmunosupresión podría influir en el riesgo de sensibilización por inhibición de la función reguladora y supresora de las células T helper.

Ante una reacción adversa, los criterios para considerar que se trata de una reacción por hipersensibilidad inmunológica, serían los siguientes:

• Exposición previa sin reacciones adversas.
• Las reacciones se desarrollan tras un tiempo de administración continua o intermitente del fármaco, después de haberlo tolerado bien inicialmente.
• El riesgo de reacciones puede disminuir a lo largo del tiempo en ausencia de nuevas exposiciones.
• Las reacciones son limitadas a una serie de síndromes aceptados como de naturaleza alérgica o inmunológica.
• La reacción es recurrente cuando se repite la exposición al fármaco, o incluso con otro químicamente relacionado.

El diagnóstico de alergia a medicamentos es muy difícil por la amplia variedad de manifestaciones clínicas que pueden desencadenar. Pueden imitar enfermedades infecciosas, autoinmunes o enfermedades desencadenadas pos superantígenos. Cuando no aparecen manifestaciones cutáneas, las reacciones por fármacos como hepatitis o enfermedad pulmonar intersticial son infradiagnosticadas.

No existen pruebas diagnósticas precisas para diagnosticar alergia a un fármaco, o indicar, que fármaco es el responsable de la reacción. Las pruebas cutáneas se usan sistemáticamente para el estudio de la hipersensibilidad IgE mediada frente a la penicilina, pero son incapaces de detectar otros tipos de efectos adversos de naturaleza inmunológica. Además, la presencia de reactividad cruzada entre medicamentos cuya estructura química es similar, limita aún más el valor de éstas pruebas (6).

La fisiopatología de las RAMs es deconocida en la mayoría de las reacciones, solamente un pequeño número de fármacos originan una reacción por un mecanismo IgE mediado. La clasificación de alergia a fármacos basada en el esquema de Gell y Coombs es de utilidad para algún efecto adverso, pero en la mayoría como el exantema (rash), reacciones severas que afectan a la piel como el Síndrome de Stevens-Johnson o la necrolisis epidérmica tóxica, y el Síndrome de hipersensibilidad no quedan explicados con esta clasificación.

Inmunogenicidad de los medicamentos

La implicación de anticuerpos específicos a fármacos está claramente demostrado en algunas reacciones medicamentosas tales como anafilaxia, urticaria o angioedema o anemia hemolítica. La participación de células T específicas en las RAMs resulta más controvertido, ya que, las células T reconocen proteínas, pero no haptenos o fármacos. Además según el modelo hapteno-carrier las células T pueden reconocer la molécula carrier, pero no al propio hapteno (7). Aunque existe una amplia evidencia de infiltrados de linfocitos T en la piel de pacientes con reacciones cutáneas por fármacos la función de esas células T en las lesiones permanece desconocida (8).

Sin embargo, hay datos clínicos y de laboratorio que sugieren la participación de las células T en las reacciones alérgicas a medicamentos (Tabla 2). Datos recientes demuestran que de forma natural se produce una sensibilización no peptídica, reconociendo las células T sustancias de bajo peso molecular (9). Tanto las células T ab+ como las células T gd+ están implicados en el reconocimiento de antígenos no peptídicos presentados por el MHC o moléculas semejantes al MHC (CD1) (9,10). Estos antígenos no peptídicos pueden ser lípidos, azúcares, metales o fármacos.

 

Tabla 2. Pruebas de implicación de las células T en alergia a fármacos

 

Las células T relacionadas con la respuesta inmune pueden ser identificadas en el infiltrado de la piel por la expresión del antígeno linfocitario cutáneo (CLA) (11). Este antígeno capacita a los linfocitos T que lo expresan en su membrana para la extravasación selectiva a los lugares de inflamación cutánea, y está aumentada su expresión en células T de sangre periférica y de lesiones cutáneas de pacientes con una reacción alérgica de tipo retardado a fármaco con sintomatología cutánea (11).

Manifestaciones dermatológicas asociadas con fármacos anticonvulsionantes

1.- Erupciones exantemáticas: son las más frecuentes de todas las reacciones cutáneas inducidas por fármacos. Habitualmente son simétricas, y consisten en máculas y pápulas que pueden progresar y confluir. Las lesiones tienden a ser mucho más eritematosas (piel con coloración rojo-langosta) que erupciones similares producidas por virus. El tronco y zonas de presión o trauma son lugares frecuentes de inicio y la erupción puede progresar afectando a mucosas, palmas y plantas. Puede aparecer prurito de moderado a intenso, y algunos pacientes refieren sensación de quemazón. También pueden presentarse síntomas constitucionales como fiebre, malestar general y artralgias. Las erupciones pueden presentarse a los dos o tres días de la administración del medicamento, o más frecuentemente entre el séptimo y noveno día de la administración, con una duración de una a dos semanas después de retirar el fármaco implicado. Los antiepilépticos como Barbitúricos, Carbamacepina y Fenitoína y derivados pueden dar lugar a este tipo de erupciones (12).

2.- Urticaria: la Urticaria y el Angioedema aparecen frecuentemente tras una reacción IgE mediada frente a un fármaco, en la enfermedad del suero o por liberación inespecífica de histamina. La Urticaria IgE dependiente se manifiesta en forma de reacción inmediata o acelerada al cabo de unas horas. Si las lesiones urticariales persisten más de 24 horas, asociadas a un componente purpúrico, se trataría de una Urticaria-Vascultis debiendo confirmarse el diagnóstico mediante biopsia cutánea. Los Barbitúricos, la Carbamacepina y las Hidantoínas pueden producir Urticaria de tipo alérgico (12).

3.- Vasculitis: la Vasculitis cutánea es una entidad clínico-patológica representada por inflamación y necrosis de los vasos sanguíneos de pequeño calibre. Los inmunocomplejos se unen al endotelio de la pared de los vasos y activan el complemento, liberando sustancias quimiotácticas. Al principio líquido seroso sale de la pared de los vasos y se acumula alrededor de los tejidos blandos, causando distensión, originando clínicamente una lesión urticarial. Las células rojas se extravasan de la luz vascular originando el componente purpúrico dentro de la lesión habonosa, produciendo la lesión elemental de la Vasculitis, la púrpura palpable. Dependiendo de la profundidad y la extensión del daño vascular pueden aparecer desde un simple eritema macular o papular hasta lesiones vesiculo-ampollosas.

Los fármacos que más frecuentemente se han asociado con manifestaciones de Vasculitis alérgica están la Aspirina, Sulfamidas, Hidralazina, Cimetidina y Fenotiazinas. Respecto a los anticonvulsionantes, solamente la Carbamacepina (13) aparece relacionada con dicha entidad.

4.- Eritema multiforme: es una dermatosis aguda, inflamatoria, autolimitada, que afecta a la piel y mucosas, las lesiones varían desde un aspecto urticarial hasta lesiones que parecen una vasculitis. Las lesiones más típicas son las denominadas "herpes iris" que consisten en varias placas eritematosas concéntricas, adoptando la lesión la forma de una diana. Existe una forma leve-moderada denominada ertiema multiforme, muchas veces secundaria a un proceso infeccioso, y sin afectación de mucosas habitualmente, y otra más grave producida por medicamentos, denominada síndrome de Stevens Johnson con afectación de dos o más membranas mucosas (14). El eritema multiforme no es una vasculitis, e histológicamente se caracteriza por daño epidérmico con un infiltrado variable de intensidad constituido por linfocitos y células mononucleares. Los Barbitúricos y las Hidantoínas están incluídas dentro de los fármacos más frecuentemente implicados en este síndrome.

5.- Necrolisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell): es una dermatitis ampollosa, muy grave, descamativa, donde la epidermis presenta una tendencia a separarse de la dermis, muy parecido a lo que ocurre en el síndrome de la piel escaldada estafilocócico. Puede llegar a alcanzar una mortalidad del 20%. Los mismos fármacos anticonvulsionantes implicados en el síndrome de Stevens Johnson pueden originar necrolisis epidérmica tóxica.

6.- Erupción fija por fármacos: clínicamente se caracteriza por una o más placas eritematosas, que afecta principalmente a la cara, tronco, mucosas oral y genital, dejando una zona hiperpigmentada de varios meses de duración. Ante una nueva administración del fármaco responsable, la erupción se vuelve a repetir, localizándose las lesiones en los mismos lugares en que lo hizo la vez anterior, al mismo tiempo que nuevas lesiones pueden aparecer con las mismas características. Los Barbitúricos tradicionalmente se les ha implicado con esta dermatosis. Las Hidantoínas raras veces la producen.

7.- Dermatitis exfoliativa: se trata de una erupción generalizada, eritematoescamosa. Histológicamente aparece acantosis, zonas de espongiosis en la epidermis y necrosis epidérmica ocasionalmente. La Carbamazepina se ha asociado con este proceso (15).

8.- Eritrodremia: proceso inflamatorio que afecta a toda la piel, se caracteriza por eritema diseminado y descamación abundante, asociada a infiltración, vesiculación y exudación. Se acompaña de fiebre y mal estado general. Los Barbitúricos, Carbamacepina y Fenitoína pueden originar eritrodermias.

9.- Erupción liquenoide por fármacos: se trata de lesiones cuya morfología (pápulas poligonales) e histopatología recuerdan al liquen plano. Solamente la Carbamazepina (15) ha sido implicada dentro de los anticonvulsionantes.

Síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsionantes

El síndrome de hipersensibilidad a los anticonvulsionantes (SHA) es una entidad que puede ser producida principalmente por Fenobarbital, Fenitoína y Carbamacepina (14). Se caracteriza por afectación multisistémica con aparición de fiebre, erupción cutánea maculopapular con afectación de mucosas, adenopatías, artralgias, eosinofilia periférica, aumento de la transaminasas, y con menor frecuencia afectación renal, pulmonar y del sistema hematopoyético (14). La incidencia de reacción está estimada en 1 reacción por cada 5000 pacientes. Otros fármacos como Sulfamidas, Alopurinol, Dapsona, Sales de oro, también puden producir este síndrome.

La sintomatología aparece entre 2-6 semanas después de iniciar el tratamiento anticonvulsionante. La fiebre y la erupción cutánea aparecen en el 87% de los casos, adenopatías en un 75% debido a una hiperplasia linfoide benigna (16). Ocasionalmente pueden aparecer hiperplasia linfoide atípica y pseudolinfoma. La hepatitis aprece en el 51% de casos, nefritis intersticial en un 11%, eosinofilia en un 30%. El mecanismo patogénico implicado es probablemente una alteración de la detoxificación en el metabolismo común de estos anticonvulsionantes, por la vía del citocromo P-450, originando un acúmulo de metabolitos reactivos que estimularían los linfocitos T.

Se describe la existencia de reactividad cruzada entre los anticonvulsionantes aromáticos, según estudios de laboratorio con linfocitos de pacientes que han sufrido este síndrome (16). Excepcionalmente se describe este síndrome con el Acido Valproico o la Vigabatrina (17), pudiendo utilizarse como alternativa la Primidona o la Lamotrigina (17).

Tratamiento

La prevención es fundamental en este tipo de reacciones. El paciente debe ser preguntado siempre sobre alergia o hipersensibilidad previa a medicamentos. El tratamiento de la dermatosis dependerá de la gravedad de la reacción. Para reacciones leves (exantemas) la retirada del medicamento sera suficiente, pudiendose añadir lociones emolientes antipruriginosas, o corticoides tópicos de menor o mayor potencia según la naturaleza de la lesión, y antihistamínicos por vía sistémica.

Los corticoides sistémicos estarían indicados en el síndrome de Stevens Johnson con afectación importante de mucosas, la necrolisis epidérmica tóxica, erupción liquenoide por fármacos, vasculitis y en el síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsionantes.

Bibliografía

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