HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA POR ASPIRINA EN LA PROFILAXIS DE LAS ENFERMEDADES CEREBRO VASCULARES
C. Martínez Prieto y E. Muñoz Ramírez
Sección de Aparato Digestivo. Hospital Vega Baja. Orihuela. Alicante. España.
RESUMEN
El uso de la AAS a dosis bajas se ha generalizado en los últimos años para la profilaxis de las enfermedades cerebro vasculares. Se han realizado distintos ensayos en varios países para demostrar su efecto terapéutico y en ellos se ha comprobado que la AAS aún utilizada a dosis bajas aumenta el riesgo de sangrado digestivo, ni dosis tan bajas como son 30 mg evita este efecto secundario. La hemorragia digestiva alta es más frecuente al principio del tratamiento.
La asociación de helicobacter pylori con la ingesta de antiinflamatorios no esteroideos, entre ellos la AAS es frecuente, en la actualidad existen controversias sobre sí esta asociación pudiese producir una mayor lesión gástrica. Por ello, en relación con las recomendaciones terapéuticas existen discrepancias, aunque la actitud de erradicar el helicobacter pylori es cada día más aceptada.
PALABRAS CLAVE
Aspirina (AAS), Hemorragia Digestiva Alta (HDA)
INTRODUCCIÓN
En los 15 últimos años el uso de la aspirina (AAS) ha aumentado de forma progresiva en la profilaxis secundaria de las enfermedades vasculares agudas : trastornos isquémicos transitorios, accidentes cerebro vasculares menores, infartos cerebrales, infarto de miocardio y angina inestable (1). Desde principios de este siglo se conocen los efectos lesivos de la AAS sobre el estómago, y son la hemorragia digestiva alta y la perforación los efectos secundarios gastrointestinales más graves (2). Al comparar a la AAS con el resto de los Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE) se observa que ésta presenta un riesgo relativo de sangrado intermedio que es similar al del naproxeno (3).
Inicialmente la AAS se utilizó a dosis altas en la profilaxis vascular. Estas dosis se han ido progresivamente disminuyendo con objeto de disminuir los efectos gastrointestinales, al mismo tiempo que se mantenía su eficacia terapéutica. Para comprobar esta hipótesis se han realizado diferentes estudios controlados(4,5,6,7).
La Hemorragia Digestiva Alta (HDA) es una patología frecuente, cuya mortalidad permanece estable (5-12%) en los últimos 40 años (8,9). Esta tasa de mortalidad se ha mantenido a pesar de los avances diagnósticos y terapéuticos desarrollados. Se ha demostrado que la edad es un factor de riesgo en los pacientes con HDA, y el aumento de la edad media se ha considerado como uno de los factores de la estabilización de la mortalidad (9).
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA ASPIRINA
La AAS actúa inhibiendo a la ciclooxigenasa (COX). Esta enzima participa en la síntesis de prostaglandinas, prostaciclina y tromboxano. Existen dos isoenzimas de la COX, denominadas bajo las siglas COX-1 y COX-2. Estas isoenzimas tienen una homología del 60%, presentan los mismos sitios de unión para el ácido araquidónico y lo metabolizan mediante mecanismos similares . Sin embargo, se diferencian en su especificidad de sustrato pues la COX-2 acepta un mayor rango de éstos que la COX-1, al tener lugares de unión específicos para los glucocorticoides, interleucina 6 y otras citocinas (10).
La COX-1 es una enzima constitutiva encargada de la síntesis de las prostaglandinas necesarias para mantener los procesos fisiológicos del organismo y por ello está en la mayoría de los tejidos, aunque los niveles de dicha expresión varían entre los distintos tipos celulares. Por ejemplo, estructuras como el endotelio vascular y las plaquetas se caracterizan por presentar niveles de COX-1 muy elevados (10).
La COX-2 por el contrario, es indetectable de forma basal en la mayoría de los tejidos y sólo produce prostaglandinas en los lugares inflamados. La COX-2 puede expresarse en todos los tejidos siempre que exista un estímulo adecuado del tipo de mitógenos, citocinas y factores tumorales, mientras que la bloquean los corticoides (10).
La AAS produce la inhibición irreversible de ambas isoenzimas; si bien, tiene una elevada selectividad por la COX-1. La actuación sobre la COX-2 es la responsable de la actividad antiinflamatoria de la AAS y al inhibir la COX-1 produce los efectos adversos al bloquear la síntesis de los eicosanoides necesarios para el normal funcionamiento del organismo, así como del efecto antiagregante al disminuir la producción de tromboxanos por las plaquetas.
FISIOLOGÍA DE LA ACCIÓN LESIVA DE LA ASPIRINA SOBRE LA MUCOSA GÁSTRICA
La gastropatía inducida por la AAS incluye dos entidades de patogenia diferente (10).La primera, aguda y de aparición rápida, es el resultado de la acción directa de la AAS sobre la mucosa gástrica. La segunda es consecuencia de su capacidad para inhibir la síntesis de prostaglandinas, las cuales son un elemento defensivo de la mucosa gástrica. Se trata de una forma más lenta de inducción de daño mucoso, pero que puede manifestarse clínicamente de forma aguda al potenciar el desarrollo de lesiones previas que hasta el momento se mantenían asintomáticas.
Acción directa sobre la mucosa gástrica
La AAS, como la mayoría de los AINE, son ácidos débiles que, situados en un medio fuertemente ácido como es el estómago, se encuentran en forma no ionizada. Bajo esta forma son muy liposolubles por lo cual penetran fácilmente en las células de la mucosa gástrica. En el interior de éstas se encuentran en un medio con valores de pH mucho más elevados, en esta situación se ionizan, pasando a ser muy hidrosolubles y por ello quedan gran cantidad de moléculas del fármaco atrapadas intracelularmente.
El mecanismo central que determina el inicio del daño mucoso es la capacidad de las moléculas de AINE para desacoplar la fosforilización oxidativa de las mitocondrias. Se produce por así un déficit de ATP y en minutos aparecen alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular, con salida de iones sodio y potasio a la luz gástrica y entrada de hidrogeniones en la célula (fenómeno de retrodifusión de hidrogeniones). Se originan cambios de la estructura de las células expuestas , con modificación en la morfología celular sugerentes de lesión. La localización preferente de las lesiones agudas es el estómago, se manifiestan como erosiones hemorrágicas y no hemorrágicas, así como petequias intramucosas (11,12).
El daño mucoso agudo se consigue reducir cuando se utilizan formas galénicas de AAS con envoltura entérica (10,11), al evitar este mecanismo de acción tópica independiente de la síntesis de prostaglandinas.
Inhibición de la síntesis de prostaglandinas
Las prostaglandinas sintetizadas por la COX-1, desempeñan un importante papel en la defensa de la mucosa gástrica frente a la agresión y en su regeneración una vez el daño se ha producido. Los AINE, tanto administrados por vía oral como por vía parenteral, al inhibir la síntesis de prostaglandinas producen una alteración de los procesos que de ellas dependen, como el flujo sanguíneo mucoso, la secreción de moco y bicarbonato, o la citoprotección adaptativa. Todo ello disminuye la capacidad de resistencia mucosa y la hace más susceptible de erosión frente a niveles de agresión que, en presencia de concentraciones normales de prostaglandinas, serían tolerados sin demasiada dificultad (10).
Otros mecanismos de agresión sobre la mucosa gástrica
A pesar de la importancia de la acción directa sobre la mucosa y la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en la fisiopatología de la lesión gástrica, se han considerado otros mecanismos que actúan, sobre todo, en el flujo sanguíneo mucoso. La inhibición de la actividad COX conlleva derivar el metabolismo del ácido araquidónico por la vía de la actividad lipooxigenasa y genera, por tanto, un aumento de leucotrienos. Estos autacoides presentan una gran actividad vasoconstrictora y por ello producen fenómenos isquémicos locales capaces de dañar directamente, o de potenciar la actuación de los agentes irritantes que serían incapaces por sí mismos de afectar la integridad del epitelio mucoso.
De igual modo la desorganización enzimática originada por los AINE puede desencadenar la activación de la enzima xantino-oxidasa encargada de producir radicales libres que tienen una gran capacidad destructiva sobre las células (10).
RELACIÓN ENTRE LA DOSIS DE LA ASPIRINA Y EL RIESGO DE HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA
Los estudios realizados con dosis altas de AAS han relacionado su consumo con la aparición de úlcera gástrica no complicada y con el sangrado de úlceras gástricas y duodenales (13,14). Sin embargo, existen pocos trabajos que determinen el riesgo relativo
de aparición de efectos secundarios de la AAS utilizada a dosis bajas. Los protocolos sobre la profilaxis 1ª y 2ª del infarto de miocardio y de accidente cerebro vascular realizados en distintos países (4,5,6,7,15), incluían fundamentalmente a pacientes mayores de 50 años, utilizaban diferentes definiciones de efectos secundarios gastrointestinales y en la mayoría se excluyeron a los pacientes que tenían historia previa de enfermedad ulcerosa péptica (16). Al ser las complicaciones gastrointestinales objetivos secundarios de estos estudios, el riesgo absoluto estimado de efecto gastrointestinal no se estableció habitualmente y se calculó a partir de la información obtenida (16,17).
En un metaanalisis que reúne los resultados de 21 estudios aleatorizados y que incluye a más de 20.000 pacientes tratados con AAS y más de 19.000 a los que se les administró placebo para la profilaxis 1ª y 2ª de infarto de miocardio y accidente cerebro-vascular (17), la dosis media de la AAS variaba entre 75 y más de 1500 mg/día y la edad media de los pacientes fue superior a los 50 años en la mayoría de los trabajos. Los pacientes tratados con AAS tenían el doble de probabilidad de sangrado gastrointestinal que aquellos que recibieron placebo y se detecta una tendencia a que la disminución de la dosis se correlaciona con una disminución del riesgo de sangrado. Esta tendencia, sin embargo no tuvo significación estadística.
Las pautas profilácticas actuales utilizan dosis bajas de AAS . Sin embargo Weil y cols en un estudio controlado observan que ninguna dosis de AAS está exenta de riesgo de sangrado (18), incluso dosis de 30 mg utilizadas en el protocolo alemán han producido hemorragia digestiva.
La AAS tiene un efecto ulcerogénico ya descrito y otro efecto antihemostático. Esta alteración en la hemostasia depende de la inhibición de la síntesis de tromboxanos de las plaquetas (Tromboxano A2), que es un potente agente agregante plaquetario, vasoconstrictor y broncoconstrictor. Además del efecto antiagregante plaquetario producido por la AAS, así mismo se ha comprobado que un 30% de los pacientes que han presentado hemorragia digestiva y habían tomado previamente AAS tenían una prolongación del tiempo de sangrado que fue estadísticamente significativa (19), lo que puede explicar la susceptibilidad a la hemorragia de estos pacientes.
El riesgo de hemorragia gastrointestinal cuando se usan dosis bajas de AAS es mayor en los primeros meses del tratamiento (6,20), al igual que sucede con las dosis altas en las que se ha descrito un fenómeno de adaptación gástrica que se traduce en una mejoría del aspecto endoscópico de la mucosa y de la regeneración celular que se produce tras un intervalo de tiempo del uso crónico de la AAS, aunque se mantenga el tratamiento (21).
Prichard y cols realizaron un estudio prospectivo para valorar el sangrado gástrico en voluntarios sanos tratados con 75 mg/día de AAS y/o warfarina, y comprobaron que esta dosis baja de AAS producía un incremento significativo del sangrado gástrico, mientras que la warfarina sola o combinada con AAS no lo presentaba (22).
El uso de formas galénicas con envoltura entérica o tamponadas de la AAS aún a dosis bajas no parece disminuir el riesgo de sangrado gastrointestinal (23).
HELICOBACTER PYLORI Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
La infección por Helicobacter Pylori (HP) y la ingesta de Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE)son en la actualidad los dos factores etiológicos más importantes en la enfermedad ulcerosa péptica. La infección por HP es una de las más prevalentes en el mundo, afectando al 20-80% de la población general en función de factores ambientales, étnicos y socioeconómicos (24,25) sobre todo en los mayores de 50 años. Por ello es frecuente que los pacientes tratados con AINE presenten también infección por HP. Se ha considerado la posibilidad de que la coincidencia de ambos factores pudiera inducir una mayor lesión gastroduodenal al presentar un efecto sinérgico. Sin embargo, en la actualidad los datos disponibles son confusos y contradictorios, por lo que no se puede afirmar esta hipòtesis (26,27,28).Recientes estudios sugieren que la existencia previa de úlcera y posiblemente de erosiones relacionadas con el HP confieren un mayor riesgo de aparición de complicaciones durante el tratamiento con AINE (29), sin embargo, la infección por sí sola no parece incrementar el riesgo de aparición de úlcera.
La lesión histológica producida por el HP y los AINE es diferente, pues mientras que el HP produce inicialmente un infiltrado inflamatorio neutrofílico que posteriormente evoluciona a un infiltrado de linfocitos y células plasmáticas (30), la gastritis inducida por AINE es muy pobre en celularidad y se define típicamente como una "gastritis química"
(31), la coexistencia de infección por HP modifica estos hallazgos, Lanet y cols (32) observaron que las biopsias de los bordes de las úlceras gástricas de pacientes colonizados por HP presentaban los mismos hallazgos anatomo patológicos tomaran o no AINE.
En relación con las recomendaciones terapéuticas existen discrepancias. Frente a los que consideran que en la actualidad no existe justificación científica sólida para recomendar la erradicación del HP en los pacientes que van a ser tratados con AINE (26), en la Reunión de Consenso Europeo celebrada en Maastrich en 1996 (34) se consideró aconsejable la administración del tratamiento erradicador del HP en estos casos. Sin embargo, debe considerarse que dicho tratamiento no está exento de efectos secundarios. En el caso de pacientes con HP que presenten una úlcera mientras están en tratamiento con AINE, la actitud de erradicar el HP es cada día más aceptada( 33).
La terapia profiláctica clásica con fármacos antisecretores o misoprostol, en los pacientes que necesariamente vayan a ser tratados con AINE y con antecedentes de complicaciones ulcerosas conserva su vigencia ( 16,33). Es decir, las indicaciones del tratamiento preventivo tradicional no deben verse influenciadas por la administración, además, de una terapia erradicadora del HP (33).
BIBLIOGRAFIA
1. Antiplatelet Trialist Collaboration. Colaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy-I. Prevention of death, vascular disease by prolonged anti-platelet treatment, myocardial infarction, and strokeby prolonged anti-platelet therapy in various categories patients. BMJ 994; 308: 81-106.
2. Gabriel SE, Jaakkimainem L, Bombardier c C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflamatory drugs: a meta- analysis. Ann Internn Med 1994; 115: 787-796.
3. García Rodriguez LA. Variability in Risk of gastrointestinal complications with different nonsteroidal anti-inflamatory drugs. Am J of Med 1998; 104 (3A): 30s-34s.
4. Steering Committe of the Physician’ s Heath Study Research Group. Final report on the aspirin component of ongoing Phiysician’ s Heath Study. New Engl J Med 1989; 321: 129-135.
5. UK- TIA Study Group.United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: interim results.BMJ 1988; 293: 316-320.
6.Slattery J, Warlow CP, Shorrock CJ, Langman CJ. Risks of gastrointestinal bleeding during secondary prevention of vascular events with aspirin-analysis of gastrointestinal bleeding during the UK-Trial. Gut 1995; 37: 509-511.
7. The SALT Collaborative Group. Swedish Aspirin Low-dose Trial (SALT) of 75 mg aspirin as secondary prophylasis after cerebrovacular ischaemic events. Lancet 1991; 338: 1345-1349.
8.Friedman LS and Martin P. The problem of gastrointestinal bleeding. Gastrointestinal Clinics of North America 1993; vol 22, nª4: 717-721.
9. Laine L. Acute and Chronic Gastrointestinal Bleeding. In: Feldman M, Scharschmidt BF and Sleisenger MH editores. Gastrointestinal and Liver disease Pathophysiology/Diagnosis/Manegement. 6ª de. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1998. p. 198-219.
10. Beltran B, Moreno L, Esplugues JV. Bases farmacolígicas de los nanalgésicos antiinflamatorios no esteroideos. Gastroenterol y Hepat 1996; 19: 478-487.
11. Hawkey CJ. Review article: aspirin and gastrointestinal bleeding. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 141-1446.
12. Laine L, Weinstein WM. Subepithelial Haemorrages and erosions of human stomach. Dig Dis Sci 1988; 33: 490-503.
13. Hawkey CJ. Non Steroidal anti-inflamatory drugs and peptic ulcers. Facts and figures multiply, but they add up? Br med J 1990; 300: 278-284.
14.Savage RL, Moller PW, Ballantyne CL, Wells JE. Variations in the risk of peptic ulcer complications with non steroidal anti-inflamatory drugs. Arthritis Rheum 1993; 36: 84-90.
15. The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991; 325: 1261-1266.
16. Smalley WE, Griffin MR. The risk and costs of upper gastrointestinal disease attributable to NSAIDS. Gastroenterology Clinics of North America 1996; vol 25, nº 2: 373-396.
17. Roderick PJ, Wilkes HC, Meade TW. The gastrointestinal toxicity of aspirin: an overview of randomised controlled trials. Br J Clin Pharmac 1993; 35: 219-226.
18. Weil J, Colin-Jones D, Lngman M, Lawson D, Logan R, Murphy M et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ 1995; 310: 827-830.
19. Lanas AI, Arroyo MT, Esteva F, Cornudella R, Hirschowitz BI, Sainz R. Aspirin related gastrointestinal Bleeders have an exaggerated bleeding time response due to aspirin use. Gut 1996; 39: 654-660.
20. Shorrock CJ, Langman MSJ, Warlow C. Risks of upper gastrointestinal bleeding during TIA prophylasis. Gastroenterology 1992;104:A 165.
21. Grahan DY, Smith JL, Spjut HJ Torres e. Gastric adaptation. Studies in humans during continuous aspirin administration. Gastroenterology, 1988; 95: 327-333.
22. Prichard PJ, Kitchingman GK, Walt R, Daneshmend TK, Hawkey CJ. Human gastric mucosa vleeding induced by low dode aspirin, but not warfarin.
Br Med J 1989; 298: 493-496.
23. Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM, Sheehan J, Koff RS, Shapiro S. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996; 348: 1413-1416.
24. Hazell SL. Helicobacter pylori in developing countries. IN: Hunt RH, Tygat GNJ de. Helicobacter pyloric: basic mechanisms to clinical cure. Londres: Kluwer Academic Publishiers 1994; 85-94.
25. Tygat GNJ. Campylobacter pylori: epidemiological considerations. Scand J Gastroenterol 1989; 24 (suppl 160): 1-2.
26. Lanas Arberola A, Serrano Aullo MT. Daño gástrico por AINE e inflamaciónj por H pylori ¿Se potencian o se atenúan?
Gastroenterol y Hepatol 1998;vol 21, suppl 1: 20-24.
27. Grahan DY, Talley NJ, Ahlquist DA. Long term nonsteroidalanti-inflamatory drug use and Helicobacter Pylori. Gastroenterology 1991;100:1653-1657.
28. Loeb DS, Talley NS, Ahlquist DA. Long term nonsteroidal anti-inflamatory drug use and gastroduodenal injury: the role of Helicobacter Pylori: Gastroenterology 1992; 102: 1899-1905.
29. Cullen DJE, Hawkey GM, Humprier H, Cave R Shepherd V, Lgan RFA et al. Role of nonsteroidal anti-inflamatory drugs and Helicobacter pylori bleeding peptic ulcer. Gastroenterology 1994, 106: 66A.
30. Grahan DY, Go MF. Helicobacter pylori: current status. Gastroenterology 1993; 105: 279-282.
31. Caselli M, La Corte R, De Carlo L, Aleotti A, Trevisani L, Ruina M el al. Histological findings in gastric mucosa in patients treated with non-steroidal anti-inflamatory drugs. J Clin Pathol 1995; 48: 553-555.
32. Laine L Marin-Sorensen M, Weistein W M. Nonsteroidal anti-inflamatory drug associated gastric ulcers do no requiere Helicobacter pylori for their development. Am J Gastroenterol 1992; 87: 13-98.
33. Gisbert JP, Boixeda D. Martin de Argila C. Lesiones gastroduodenales y antiinflamatorios no esteroideos ¿Qué papel desempeña el helicobacter pylori en esta relación? Rev Esp de Enf de Ap Diges1998; vol 90, nº 9:655-664.
34. Malfertheiner P, Megraud F, O’ Moran C. Current European concepts in the management of helicobacter pylori infection. The Maastrich Consensus Report Eur. J Gastroenterol Hepat 1997; 9: 1-2.