ACTUALIZACIÓN DE LAS DEMENCIAS FRONTOTEMPORALES
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Autores:
Mª Elena Toribio Díaz Unidad de Neurología de la Conducta y Demencias (CDP-Alz). Hospital San Vicente. San Vicente del Raspeig. Alicante.
Jaume Morera Guitart2. Hospital La Pedrera. Denia. Alicante.
Correspondencia: Mª Elena Toribio Díaz. Hospital San Vicente. C/ Lillo Juan, 137. San Vicente del Raspeig. Alicante.
E-mail: etoribiod@hotmail.com
Introducción
En los últimos años se ha producido un notable avance en el conocimiento de las Demencias Lobares Frontotemporales (DLFT). El objetivo que nos proponemos con este trabajo es la realización de una revisión de los avances más recientes, descritos en la literatura científica, condensando de una manera inteligible toda la información sobre los aspectos clínicos, genéticos e histológicos de este grupo de enfermedades.Con el término Demencia Lobar Frontotemporal (DLFT) se hace referencia a un grupo de enfermedades neurodegenerativas muy heterogéneo tanto por su presentación clínica, por su componente genético y sus características histopatológicas. Constituye la tercera causa de demencia degenerativa después de la Enfermedad de Alzheimer (EA) y la Demencia con cuerpos de Lewy, la segunda en personas menores de 65 años. Su debut suele situarse entre los 45 y los 65 años con una distribución similar entre ambos sexos. Se describe una historia familiar positiva entre un 30 y un 45% de los casos [[1]].
Tres son los rasgos clínicos que la caracterizan: alteración del comportamiento con cambio en la personalidad, alteración de la conducta social y afectación del lenguaje [[2]].
En ocasiones algunos pacientes pueden presentar un cuadro de parkinsonismo o de enfermedad de motoneurona asociados [[3]].
Perspectiva histórica
La perspectiva histórica de las DLFT ha venido caracterizada por etapas de gran interés por definirla como una entidad independiente, frente a otras en las que era considerada una variante de la Enfermdad de Alzheimer (EA). La primera mención a este tipo de demencia se debe a Arnold Pick, quien en 1892 hizo la descripción de un varón de 71 años con un cuadro progresivo de deterioro mental al que se asociaba una afasia grave, en cuya necropsia se pudo constatar una marcada atrofia cortical del lóbulo temporal izquierdo. Por primera vez se planteaba la posibilidad de un síndrome demencial originado por una atrofia cerebral focal, y no por una atrofia generalizada de acuerdo a las tendencias de la época. En los años siguientes continuaron las descripciones histológicas y clínicas por parte de diferentes autores (Pick, Spielmeyer, Scheneider o el propio Alzheimer, entre muchos otros), si bien acabó perdiéndose el interés por este tipo de demencia en las primeras décadas del siglo XX, al ser considerada como una variante de la EA [[4]]En los años 80 renace de nuevo el interés por esta entidad: Lund, Brun y Gustafson (1986) la denominan Degeneración Lobar Frontotemporal [[5],[6]]. Neary y colaboradores (1988) Demencia de tipo frontal [[7]]. Paulatinamente se fueron añadiendo nuevas entidades clínico-patológicas a este heterogéneo grupo de demencias tipo no Alzheimer como la Degeneración Corticobasal, la DLFT con parkinsonismo o la DLFT asociada a enfermedad de motoneurona. En 1982 Mesulam [[8]] describió una serie de pacientes con un trastorno del lenguaje en forma de afasia lentamente progresiva sin afectación cognitiva o conductual y al que denominó Afasia Lentamente Progresiva Sin Demencia. Con la evolución de la enfermedad estos pacientes acabaron desarrollando una demencia de tipo frontal como se pudo comprobar posteriormente. En 1989 Snowden [[9]] describió la Demencia Semántica como un cuadro de afasia progresiva causado por un déficit selectivo en la memoria semántica completándose así los cuadros clínicos principales de la DLFT.
Es, sin embargo, en los últimos 20 años donde encontramos el mayor avance en la investigación en este tipo de demencia: por una parte los avances genéticos con el descubrimiento del gen MAPT (1998) [[10]] y el gen de la Progranulina (2006) [[11],[12]] así como de sus mutaciones responsables de un porcentaje elevado de las DLFT hereditarias. Por otra, el desarrollo de nuevas técnicas inmunohistoquímicas con la detección de la proteína TDP-43 (2006) [[13]] como principal integrante de las inclusiones neuronales en las DLFT tau negativas y finalmente el desarrollo de nuevas técnicas de neuroimagen como la RMN funcional, SPECT o PET [[14]].
La característica principal de la DLFT es su gran heterogeneidad lo que a nivel clínico se traduce en la existencia de varios síndromes con unos síntomas comunes, como son los cambios en la personalidad o en la conducta social del paciente asociados a una afectación del lenguaje. Se describen tres subtipos clínicos principales en función de la
predominancia de cada uno de estos síntomas o de su momento de aparición a lo largo de la evolución de la enfermedad: Demencia frontotemporal variante frontal, Demencia Semántica y Afasia Primaria Progresiva No Fluente [2].
La Demencia Frontotemporal variante frontal (DFT) constituye el síndrome clínico más frecuente. Su característica principal es un cambio insidioso en la personalidad del paciente adoptando un comportamiento inusual como si fuera otra persona, o por el contrario acentuándose de manera ostensible ciertos rasgos de su carácter. Las alteraciones son variables y dependen de las áreas prefrontales afectas [[15]] conformando tres síndromes prefrontales o frontosubcorticales típicos: Dorsolateral, Orbitomedial y Mesiofrontal (tabla 1).
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El cuadro clínico en la DFT se completa con una pérdida progresiva de la
capacidad para la expresión del lenguaje con ecolalia, perseveración y
alteración tanto de la nominación como de la escritura. De forma típica
se produce una preservación de la memoria hasta etapas algo más
avanzadas.
En la
Demencia Semántica se produce una desintegración de la base de
conocimientos que sostienen el lenguaje, la memoria semántica, por lo
que los pacientes son incapaces de reconocer los objetos, hechos,
palabras o su significado. Dado que los aspectos fonológicos y
sintácticos permanecen intactos se produce un lenguaje espontáneo
fluente pero con escaso contenido informativo, un déficit tanto de la
nominación como de la comprensión y parafasias semánticas [[17]].
En la
Afasia Primaria Progresiva No Fluente hay una alteración de los aspectos
fonológicos y sintácticos del lenguaje por lo que la alteración en la
fluidez será muy marcada con parafasias fonéticas, comprensión
conservada en fases iniciales, agramatismo y anomia que acaba por
evolucionar al mutismo.
Finalmente cabe reseñar un tercer subtipo de trastorno del lenguaje en
las DLFT denominado por Gorno-Tempini [[18]]
como Variante Logopénica caracterizada por una severa afectación de la
nominación, la fluidez, la repetición y la comprensión sintáctica
compleja, con un preservación característica de la comprensión de la
palabra aislada con escasa presencia de parafasias.
De forma típica el trastorno progresivo del lenguaje
(diapositiva 1) constituye la única manifestación durante los
primeros dos años con el desarrollo posterior de la afectación
conductual [[19]]
y de la memoria [2].
Dificultades para la definición de unos criterios diagnósticos
definitivos
La
heterogeneidad clínica e histológica de los distintos síndromes
englobados en la DLFT justifica la necesidad de definir unos criterios
diagnósticos que faciliten su identificación, pero esta heterogeneidad
supone en sí misma la mayor dificultad para lograrlo (diapositiva 2),
por lo que son diversos los criterios propuestos por varios grupos de
investigadores:
1. Los grupos de Lund y Manchester [[20]]
elaboraron los primeros criterios clínico-patológicos cuya principal
aportación
fue
una buena discriminación frente a la EA. Sin embargo no
establecían el número de síntomas necesarios o la importancia relativa
de cada uno de ellos en el diagnóstico como tampoco aportaban una
definición operativa de los mismos.
2. Estas limitaciones llevaron al desarrollo de nuevos criterios
por parte del grupo de Neary [2] con la
definición de las características clínicas específicas de los tres
síndromes principales de la DLFT: Demencia frontotemporal variante
frontal (DFT), Afasia Primaria Progresiva No Fluente (APPNF) y Demencia
Semántica (DS). La precisión diagnóstica antemortem de estos criterios
se ha podido confirmar mostrando una sensibilidad del 85% y una
especificidad del 99% [[21]].
3. No obstante para algunos autores se hacía necesaria la
simplificación de unos criterios poco funcionales para el clínico no
especializado, por lo que Mackhann y colaboradores [[22]]
agruparon en el concepto Demencia Frontotemporal a aquellos síndromes
caracterizados por un cuadro precoz de cambio en la personalidad o de
alteración del lenguaje, pero con el inconveniente de no poder
discriminar aquellas formas de EA con afectación circunscrita de este
último.
4. Finalmente en los últimos criterios diagnósticos propuestos por
el grupo de Cairns [[23]]
en el año 2007 se establece una nueva clasificación atendiendo a los
recientes avances en genética molecular, bioquímica y neuropatología.
Clasificación histopatológica y genética
Tradicionalmente se ha considerado la DLFT como un conjunto de procesos
neuropatológicos con degeneración predominante de los lóbulos frontales
y temporales compartiendo un fenotipo clínico similar con algunas
diferencias en función de la distribución topográfica del trastorno
patológico subyacente [[24]].
A nivel histopatológico se ha podido constatar la presencia de agregados
o acúmulos de proteínas anómalas a nivel de las neuronas o la glía [[25]]
cuya identificación ha contribuido al conocimiento de los mecanismos
patogénicos, además de facilitar la clasificación de este tipo de
demencias. El grupo de Cairns establece 4 grupos principales [23]
(Tabla 2):
Tabla 2: |
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Parálisis |
Demencia |
Taupatía |
Taupatías |
Demencia |
Demencia |
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TDP 43 |
DLFT por |
DLFT |
Por |
DLFT y |
DLFT y |
Formas |
DLFT |
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MAPT: |
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1. En
más del 40% de los casos las inclusiones contienen formas insolubles e
hiperfosforiladas de la proteína Tau dando lugar a las denominadas
Taupatías
[10].
2.
Demencia sin cambios histológicos
específicos (DLDH)
[[27]]
cuya denominación viene determinada por la carencia de un fenotipo
histológico distintivo.
3. La
reevaluación posterior de muchos de los casos incluídos en el grupo
anterior ha puesto de manifiesto cómo en su mayoría presentaban
inclusiones Ubiquitina-positivas (UBI) siendo denominadas
DLFT
Ubiquitina-positivas (DLFT-U)
[[28],[29]],
con una representación superior al 50% del total de las demencias
frontales. En los últimos añosse
han descrito varios subtipos de DLFT-U tras el reconocimiento de la
proteína TDP-43 como el principal integrante de las UBI [13],
así como algunas formas de DLFT-U TDP-43 negativas [23].
4.
Demencia con acúmulo de filamentos intermedios (NIFID)
[[30],[31]]:
cuarto grupo muy esporádico caracterizado por la presencia de
inclusiones de neurofilamentos alfa-internexina positivas.
Basándonos en la clasificación
histopatológica de Cairns y colaboradores pasaremos a describir las
características histológicas, genéticas y clínicas específicas de los
distintos tipos de DLFT.
El
citoesqueleto celular formado por microtúbulos, microfilamentos y
filamentos intermedios constituye un elemento
esencial para el mantenimiento de la estructura neuronal
(diapositiva 3).
El ensamblaje y estabilización de los microtúbulos se ve favorecido por
una proteína soluble, la proteína Tau y en concreto por el grado de
fosforilación de la misma [[32]].
Las taupatías son un grupo de enfermedades en las que esta proteína
aparece hiperfosforilada formando parte de agregados insolubles lo que
permite su detección por métodos bioquímicos e histopatológicos. Estos
agregados se acumulan a nivel de las neuronas o las células gliales
conformando depósitos o inclusiones con una morfología típica según las
distintas enfermedades. Hablaremos de Taupatías primarias si el
mecanismo inicial es la mutación del gen de la proteína Tau, con lo que
ésta será producida de forma anómala (DLFT ligada al cromosoma 17 p.ej).
Ahora bien, si tras la producción de una proteína Tau normal ésta se ve
alterada por una serie de mecanismos secundarios estaremos ante las
Taupatías secundarias (EA p.ej.) en las que de igual forma se producirá
una hiperfosforilación y agregación en acúmulos [32]
(diapositiva 4).
La
proteína Tau se encuentra en el cerebro adulto en seis isoformas
diferentes en función de la inclusión o exclusión de ciertos exones
durante el procesamiento del RNA mensajero. Tres de ellas con una
carencia del exón 10 del gen Tau presentan tres repeticiones de una
región de unión a microtúbulos (Tau 3R). Las otras tres isoformas que sí
incluyen el exón 10 contienen cuatro repeticiones de esta región (Tau
4R) [[33]].
Según el predominio de cada una de estas isoformas se ha establecido la
siguiente clasificación de las Taupatías [23]
(Tabla 3):
Tabla 3: | ||||
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Depósito | E. de Pick o DLFT con cuerpos de Pick | § § § | ||
Depósito | Degeneración Corticobasal | § § § | ||
Parálisis Supranuclear Progresiva | § § | |||
Demencia con Granos Argirófilos | § § | |||
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