REVISIÓN CRÍTICA
DE LA PATOGENIA ACTUAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Y FUTURAS DIRECCIONES
POSIBLES
Autores:
B. Casanova (1), M. Burgal (2) y F. Coret (3).
Hospitals Universitari La Fe(1) i Clínic Universitari de València
(3) i Institut d’Investigacions Citològiques de València
(2).
Correspondencia; Bonaventura Casanova i Estruch
Servei de Neurologia
Hospital Universitari La Fe.
Avd. Campanar 21. València 46009.
País Valencià
1- Introducción
La Esclerosis Múltiple (EM) se define como una enfermedad inflamatoria
de la substancia blanca, (la mielina), del sistema nervioso central mediada
por clones autorreactivos de células T que actuarían contra antígenos,
(autoantígenos), de la mielina, produciéndose la destrucción
de la misma, lo que condicionaría la sintomatología y la aparición
de la disfunción. En definitiva la teoría actual lo que propone
es que por un mecanismo desconocido se produciría una perdida de la tolerancia
frente a determinados autoantígenos, lo que daría lugar a la activación
de clones autorreactivos de linfocitos T que a través de un proceso de
adhesión al endotelio y penetración a través del mismo
al interior del SNC desencadenaría una respuesta inflamatoria que
destruiría la mielina dando lugar a la sintomatología clínica
de la enfermedad (1).
Éste modelo se basa en:
1) estudios de
modelos experimentales, sobre todo el modelo de Encefalomielitis Alérgica
Experimental inducido en animales (2),
2) estudios de
neuroimagen, Resonancia Magnética fundamentalmente (3),
3) resultados de
diferentes ensayos terapéuticos con medicamentos de base inmune (4-6)
y
4) hallazgos de
determinadas alteraciones inmunológicas en los fluidos de los pacientes
como son; variaciones en las subpoblaciones linfocitarias (7), actividad de
determinadas citocinas (8-9), variaciones en la expresión del HLA (10),
presencia de bandas oligoclonales en el LCR (11) y detección de clones
de linfocitos T autorreactivos frente a proteínas y lipoproteínas
de la mielina (12-13).
A pesar de los indudables avances en el conocimiento de la patogenia
de la EM, estos no explican en modo alguno los siguientes hechos:
1- la disfunción
progresiva en estos pacientes (14),
2- la recuperación
rápida tras sufrir los brotes (14),
3- los diferentes
patrones de daño de la mielina (15, 4)- la inespecificidad y variabilidad
ínter e intrapaciente de la respuesta de los autoanticuerpos frente a
proteínas de mielina (16, 5)- los distintos patrones patológicos
entre las tres formas evolutivas de la enfermedad (17-18, 6)- la pobre relación
entre la efectividad de tratamientos para reducir brotes y la progresión
de la enfermedad (4-6 y 7)- La fuerte correlación entre los indicadores
de daño axonal en RM y discapacidad (19).
Así pues ante estas discrepancias, recientemente han aparecido
diversos trabajos que revelan la importancia de la patología del axón
en todo el proceso de la Esclerosis Múltiple, el objetivo de la presente
revisión es intentar ver la patogenia de la EM desde la perspectiva de
la afectación axonal.
2- Bases axonales de la Esclerois Múltiple.
Clásicamente se ha considerado que el axón
se afectaba en las etapas tardías de la enfermedad o en formas muy agudas
donde había una severa lesión de todo el tejido nervioso, pero
ya Truyen (19) en 1993 señaló la importancia del daño axonal
en la evolución de la enfermedad y posteriormente la introducción
de la Espectroscopia por RM y la Transferencia de Magnetización
(MTR), han delimitado la existencia del daño axonal agudo. Ferguson (20)
en 1997 demuestra en un estudio patológico la existencia de éste
daño axonal ya en fase aguda de la enfermedad, corroborado en Enero de
1998 por Trapp y cols (21). Y en Mayo de éste año aparecen dos
artículos que detectan tanto en LCR como en Orina la presencia de proteínas
de procedencia axonal en pacientes afectos de EM, tanto como marcador de fase
aguda (en brote) como de destrucción axonal persistente (22-23).
Así pues se plantean en la actualidad nuevas hipótesis
etiopatogénicas de la enfermedad, al considera el daño axonal
un elemento ya presente en los estadios precoces de la enfermedad, que aparece
así mismo en la fases de reagudización (brotes) y además
es el único parámetro medido que en el momento actual se puede
correlacionar con la incapacidad y la progresión de la misma.
Es por esto que adquiere especial importancia centrar los estudios
en EM en éste apartado concreto. Las preguntas que nos hacemos son: ¿Qué
causa la lesión del axón?, ¿Cómo se lesiona el axón?.
¿Cómo influyen la lesión del axón en el proceso de
desmielinización?. ¿Cómo influye el daño axonal en
el proceso de remielinización?. ¿Qué ocurre en la EM para
que un daño axonal desencadene una respuesta inflamatoria distinta a
otras enfermedades con daño axonal del SNC?.
3-
Hipotesis axonal de la Esclerosis Múltiple
Köller i cols en 1996 (24) demostraron que
el LCR de pacientes afectos de EM inhibía las corrientes de Na+, ésta
inhibición de las corrientes de Na+ tienen como consecuencia la hiperpolarización
del axolema y la producción de un bloqueo de la conducción del
estimulo nervioso (25). Estos autores demostraron, además, que éste
fenómeno no era debido a citocinas (IL-1?, IL-2, IL-6 o TNF-?), apuntando
la posibilidad que una proteína termosensible como causante de éste
bloqueo de la conducción al abolir su actividad con el aumento de la
temperatura. Estudiaron 15 pacientes afectos y 12 controles, no pudieron encontrar
relación con el tipo de EM o la actividad de la misma, pero sí
con los niveles de síntesis intratecal de IgG, estableciendo una relación
entre el proceso inmunológico intratecal y la actividad bloqueante. Éste
estudio era la continuación de otro experimento en mioblastos llevado
a cabo por Brinkmeier i cols. en 1993 (26).
El planteamiento actual sería estudiar que mecanismos dan
lugar al daño axonal, como y porqué se afecta el citoesqueleto
de la neurona y como la inhibición eléctrica de la neurona, es
decir la pérdida de su función primordial, actúa sobre
el proceso de desmielinización, de remielinización y de desencadenamiento
de una respuesta inflamatoria.
Partir de ésta hipótesis supone que las siguientes
presunciones bien son ciertas, bien pueden ser demostradas:
1- Existencia de un daño axonal precoz en el curso de la EM
2- Existencia de una alteración eléctrica del axón precoz.
3- Existencia de una substancia específica en pacientes afectos de EM,
capaz de producir una inhibición eléctrica del axón.
4- Existencia de una relación entre la actividad eléctrica de
la neurona y la respuesta inmune.
5- Existencia de una dependencia de la mielinización (desmielinización,
remilinización y mielinización normal) del axón, estructural
i eléctricamente.
6- Existencia de una respuesta inmune inespecífica frente a la mielina.
7- Pérdida de la tolerancia de los componentes de mielina, por alteraciones
en las relaciones entre el oligodendrocito, astrocito y el axón.
4-
Patogenia de la EM desde la afectación axonal
A- Daño axonal agudo en la E.M.
A-1- Estudio Patológicos.
Históricamente se ha considerado el daño
axonal en las fases tardías de la enfermedad. Pero tanto Charcot(27)
como Dawson (28) ya señalaron alteraciones axonales en lesiones agudas.
El curso de la enfermedad es, al menos inicialmente remitente-recurrente, y
así una lesión axonal que se asume es permanente difícilmente
explicaría la sintomatología a brotes, pero otro estudio importante
de Peters en 1968 (29) demostró que lesiones axonales agudas podían
ser reversibles. Bajo estos dos presupuestos Ferguson i cols (20). demostraron,
mediante técnicas inmunocitoquímicas, que en lesiones agudas de
EM existía un deposito de la proteína precursora de amiloide (APP).
La APP es una proteína que se encuentra en las neuronas y es transportada
a través del axón por transporte rápido(30), cuando se
lesiona el axón, el citoesqueleto del mismo se daña, posiblemente
por entrada de Ca++, produciendo una interrupción del flujo axonal y
acumulación de organelas (31). La APP no se detecta en condiciones normales
por técnicas de inmunocitoquímica y su detección por éste
método evidencia el acúmulo de la misma por fallo del transporte
axonal (20). Así pues, en este trabajo lo que se demuestra es la interrupción
del flujo axonal normal en lesiones agudas activas y dentro de lesiones crónicas,
en aquellas zonas donde existe una actividad inflamatoria.
Con posterioridad Trapp i cols (21), mediante estudios de inmunocitoquímica
y de microscopía confocal encontraron que existe un daño estructural
del axón, con formación de ovoides y degeneración walleriana,
en las lesiones desmielinizadas. Estos autores especulan con que éste
daño axonal es el resultado de la actividad inflamatoria en la placa
de desmielinización, abundando así en la teoría clásica
que enfatiza el daño de la mielina en primer lugar.
La lectura de estos dos trabajos es distinta, así en el primero
se demuestra un daño fundamentalmente funcional, aunque también
estructural del axón, mientras que en el segundo el daño es estructural.
Aparte de estos dos estudios de carácter patológico, existen
dos aproximaciones más al daño axonal agudo:
A) Estudios de RM por espectroscopia por emisión
de protones y
B) Estudios de RM convencional.
A-2- Estudios de MRS.
La MRS es una técnica
que permite la detección de determinados elementos (colina, grupos aspartato-
N-acetil-aspartato, creatinina, ácido láctico), que indican la
estructura de una “zona de interés” -VOI-. De los diferentes
compuestos analizados el NAA es una substancia que se encuentra en la neurona,
en el precursor de la oligodendroglia y en el macrófago, si bien las
cantidades en estos dos elementos son muy bajas, por lo que se considera
que el NAA es una marcador de la neurona. Los primero estudios con ésta
técnica llevados a cabo por Arnold y Matthews (1991) (32), demostraron
una marcada reducción de NAA en las placas desmielinizadas, lo cual era
interpretado como daño axonal en el interior de las mismas, corroborado
posteriormente por el estudio de Arnold en 1992(33). EN 1994 el mismo Arnold
demostró una fuerte correlación entre el daño axonal medido
por la reducción de NAA, y la progresión de la enfermedad (34).
Dos puntos clave en el desarrollo de la patogenia de la enfermedad son los dos
estudios de Davie, el primero que caracteriza la lesión axonal por MRS
en lesiones agudas (35) y el segundo que muestra como la EM se comporta igual
que una ataxia degenerativa (36), demostrando un daño axonal con severa
repercusión funcional en los pacientes, sin que existiera lesión
desmielinizante. Se introduce el concepto de Substancia blanca aparentemente
normal (NAWM). En 1998 Fu i cols, demuestran la alteración axonal en
la NAWM, éste hecho se acompaña por el estudio de la NAWN con
MTR, que demuestra alteraciones de la misma mucho antes que aparezcan lesiones
en la RM (37).
Estos hechos se pueden interpretar como la existencia de lesiones
tanto axonales como de substancia blanca, sin poderse concretar donde están
las alteraciones primarias y primeras, antes de que se hagan evidentes las lesiones
con las técnicas de RM convencional, considerada hasta la fecha como
el marcador más sensible sobre todo de lesiones agudas. Abriendo nuevas
posibilidades al conocimiento patogénico de la enfermedad.
A-3- Estudios de afectación axonal por medios de RM convencional.
La introducción
de la RM, supuso una verdadera revolución en el proceso de diagnóstico
de la EM, alcanzándose con ésta técnica un 95% de sensibilidad,
si bien con una especificidad más baja. Con la llegada de nuevos tratamientos
se intentó utilizar ésta como un marcador de progresión
y actividad de la enfermedad (38), apareciendo las primeras discrepancias en
cuanto se intentaba medir la actividad y progresión de la enfermedad
y correlacionarla con la RM, los estudios se habían llevado a cabo con
imágenes obtenidas en T2. Esta discrepancia obligó a delimitar
mejor que era lo que se estaba midiendo y así se llegó a la conclusión
que la RM en T2 era altamente inespecífica, ya que las lesiones hiperintensas
características de la enfermedad representaban tanto desmielinización,
como gliosis o edema, tampoco los estudio con Gadolinio muy sensibles para detectar
“derrame”- lesión de BHE y lesión aguda de naturaleza
inflamatoria, se podían correlacionar con la progresión de la
enfermedad (39-43). Fue Truyen y cols en 1990 los primero que relacionaron las
lesiones hipointensas en T1, posteriormente denominadas “black-holes”
–agujeros negros-, con la progresión de la enfermedad. Posteriormente
estos agujeros negros se ha visto que corresponden al daño axonal crónico
(45). En el mismo sentido dos estudio de Wandelween(45,46) y dos de Loseff (47,48)
han corroborado suficientemente que la medida del daño axonal, bien por
los cambios de volumen de los agujeros negros, bien midiendo el grado de atrofia
cerebral o de la medula espinal, son los únicos factores que se correlacionan
de forma estrecha con el grado de discapacidad y la progresión de la
misma.
Como resumen al primer punto podemos decir que en la actualidad esta demostrado el daño funcional agudo del axón, el daño estructural del mismo, la aparición del daño axonal antes de la detección de lesión en la substancia blanca y la correlación entre el acumulo de lesión axonal y la progresión de la discapacidad.
B-
Existencia de una alteración eléctrica del axón precoz,
en el curso de la EM.
Existe un desconocimiento de cual es el daño más
precoz a nivel patológico en la EM. No obstante conviene revisar lo que
en la actualidad se conoce, así tenemos que de los diferentes estudios
de inmunocitoquímica y patología se ha acordado que el daño
más precoz se situaría a nivel de la BHE, con rotura de la misma
y entrada de linfocitos T autorreactivos que darían lugar a la lesión
de la mielina. Pero éste hecho es posible que no sea exactamente así,
en este sentido cabe señalar el trabajo de Gay y Asiri de 1991 que demostraron
la integridad estructural de la BHE en fases precoces de la enfermedad (65),
y el estudio posterior que demuestra como existe en fases muy tempranas de la
enfermedad un daño axonal, a la vez que una activación de la microglia,
y de los linfocitos B, aun sin alteración estructural de la BHE, y que
ésta ocurre más tardíamente, y cuando se produce, da paso
a la aparición de los linfocitos T64. Estos mismos autores demuestran
que la localización de las lesiones y la cadena de acontecimientos se
produce desde el LCR a través de los espacios subaracoideos, por la difusión
de alguna substancia que actuaría desencadenando una respuesta inmune.
¿Cómo puede producirse esto?. Es cierto que en la actualidad no
ésta demostrada la inhibición aguda eléctrica del axón,
pero indirectamente podemos suponerla como veremos en los siguientes apartados
y sobre todo por el resultado del estudio de Ferguson con la APP, que ya hemos
visto que demuestra la lesión funcional axonal precoz, manifestada por
el detenimiento del flujo axonal rápido.
C- Existencia de una substancia específica en pacientes afectos de EM, capaz de producir una inhibición eléctrica del axón.
Volviendo al trabajo de Köller (24), éste demostró la inhibición eléctrica del axón al ponerlo en contacto con LCR de pacientes afectos de EM, pero no fueron capaces de aislar la substancia que producía éste hecho. Recientemente se ha conseguido encontrar un marcador en orina de pacientes afectos de EM que inducen una actividad gliotóxica sobre una línea de células macrogliales inmortalizadas; ésta substancia, todavía no aislada, tiene una sensibilidad del 91% y una especificidad del 97% en el diagnostico de EM. El mecanismo de acción de ésta hipotética substancia en la EM se desconoce.
D- Existencia de una relación entre la actividad eléctrica de la neurona y la respuesta inmune
La respuesta inmune depende de la expresión
de moléculas HLA en la superficie de las células implicadas en
los proceso inmunes, en condiciones normales en el SNC, ninguna de las células
que lo forman expresa en su superficie moléculas del sistema HLA, pero
Neumann i cols, demostraron que las neuronas que eran inhibidas eléctricamente,
tanto por técnicas de “path-clamp”, como con electromicroscopía
confocal, expresaban en su superficie moléculas del Sistema mayor de
Histocompatibilidad de clase I (MHC-I) (49,50), éste hecho ya había
sido observado con anterioridad por Maehler (51) i cols , y ha sido corroborado
por varios estudios posteriores, así Gundersen i cols, demuestran como
la actividad eléctrica de la neurona (su inhibición) actúa
en la regulación al alta (up-regulation) de moléculas MHC-I y
MHC-II en el músculo dependiente del nervio bloqueado (52), y finalmente
Neumann i Wekerle publican el control neural sobre el sistema inmune, uniendo
así el concepto de neurodegeneración con la inmunidad cerebral(50).
Y más recientemente todavía, estos mismo autores demuestran la
expresión de moléculas MHC-II por parte de la microglia, cuando
se produce una inhibición eléctrica del axón(53). En el
mismo sentido abogan los hallazgos de microglia activada que expresa HLA
de tipo II en la enfermedad de Binswanger (54), en las placas seniles de la
enfermedad de Alzheimer en relación con los depósitos de proteína
beta amiloide (55), o de forma inusual sobre las neuronas de dos pacientes
con enfermedad de Pick (56). También en el cerebro y la medula espinal
de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (57) se han detectado
microglia/macrófagos activada con elevados niveles de antígeno
común leucocitario, receptores Fc de inmunoglobulinas gamma R1,
de complemento y expresión de moléculas de clase I y II en las
áreas afectas así como un numero significativo de linfocitos T
CD4 y CD8 alrededor de las paredes de los capilares y venulas. Si estos
cambios se pueden explicar únicamente como fenómenos secundarios
o por el contrario se deben a una infección por virus lentos o bien reflejan
fenómenos autoinmunes primarios desencadenados por la alteración
o perdida del metabolismo celular normal con la consiguiente acumulación
de materiales de deposito, y/o modificación de los elementos del citoesqueleto
celular que pudieran inducir la perdida de la tolerancia antigénica,
son interrogantes que permanecen sin respuesta
La EM aunque considerada una enfermedad mediada por Linfocitos
T cooperadores (CD4), pero éste hecho lejos de estar provado, presenta
demasiadas evidendicencias que lo ponene en duda como mecanismo rimario de la
enfermedad, y así Pelfrey y cols, entre otros,. muestran evidencias de
diversidad de respuestas celulares y humorales contra la mielina
y otros Atg(58). Se acepta clásicamente que existe una activación
de linfocitos B con producción intratecal de inmunoglobulinas
que muestran patrón oligoclonal, cuya detección en LCR y no en
suero es de gran utilidad para el diagnóstico (59). Además en
la fase crónica de la enfermedad predomina la respuesta inmune de tipo
humoral, y la destrucción de la mielina está mediada por inmunoglobulinas,
que también están implicadas en los procesos de reparación
de la mielina a través de la activación de los oligodendrocitos
y otros efectos inmunomoduladores estimulando así la remielinización
(60-62).
Los estudios patológicos donde lo que se veía era
una infiltración por macrófagos y células T CD4, verificados
con el modelo de la Encefalomielitis alérgica experimental han hecho
que por analogía se proponga que el daño a la mielina mediado
por los linfocitos CD4 + activados en sangre periférica y reactivados
en el interior del SNC tras penetrar la BHE es el primer acontecimiento en la
génesis de la placa de EM. Sin embargo no hay evidencias directas de
la especificidad de los linfocitos CD4 sobre una diana antigénica y en
los infiltrados inflamatorios de las lesiones activas se encuentran múltiples
poblaciones de linfocitos T, incluyendo CD8 CD4 y gamma-delta, macrófagos
y microglia. Todos estos hechos ponen en tela de juicio el desencadenaste patogénico
de la enfermedad y al descubierto el desconocimiento de la génesis que
daría lugar a la respuesta inmune. Tal vez conceptos inamovibles durante
años comiencen a ser menos convincentes como exponente de ello el estudio
de Gay i cols, ha demostrado que en las lesiones muy precoces lo que hay
es una activación de la microglia, y que el linfocito CD4 aparecería
en fases posteriores (64).
La expresión de MHC-I está ligada a la respuesta
inmune mediada por linfocitos citotóxicos (CD8), siempre y cuando linfocitos
cooperadores hayan sido activados en su proximidad por fragmentos de Atg. presentados
por moléculas MHC-II, mientras que los linfocitos B reconocen Atg libres
desencadenando la producción de inmunoglobulinas. De los estudios de
Neumann y Wekerle (49,50) se desprende que el “espacio” inmunológico
queda preparado tras ser inhibida la normal polarización de la neurona,
merced a la expresión de moléculas MHC-I por parte del axolema
y de moléculas MHC-II por la microglia, de forma que ésta ya puede
presentar el Atg, cualquiera que éste sea, al sistema de vigilancia inmune
y comenzar la respuesta inflamatoria desde el interior del SNC, y desde ahí
difundir al organismo, de acuerdo con los estudios patológicos de Gay
y Esiri (64,65).
En la EAE modelo de la EM, la presentación del Atg (péptido
de mielina a los linfocitos CD4) se realiza por moléculas
HLA de clase II sobre macrófagos. Sin embargo varios estudios (66) han
probado la posibilidad de generar linfocitos CD8 citotóxicos específicos
para péptidos de mielina presentados por moléculas de clase I
sobre los OLG. En base a ello Jurewizc y cols (67) han demostrado
la vulnerabilidad de los Oligodendrocitos a células CD8 citotóxicas
especificas para péptidos de PBM mediante lisis restringida por HLA clase
I. También en el modelo de encefalomielitis por virus Theiler y en la
mielopatía por virus HTLV1 la desmielinización esta mediada fundamentalmente
por los linfocitos T CD868 .
E- Existencia de
una dependencia de la mielinización (desmielinización, remilinización
y mielinización normal) del axón, estructural i eléctricamente.
Shrager i cols, han mostrado la estrecha
relación existente entre la mielinización y el bloqueo de los
canales de K+, estudiando el posible papel de la actividad eléctrica
en el desarrollo de la misma, observaron que la inhibición eléctrica
actúa inhibiendo a los astrocitos, de forma que estos secretan menos
PDGF, lo que impide la proliferación correcta de la proliferación
de los precursores del Oligodendrocito (69). Estos autores no encontraron disminución
de la mielinización al bloquear la conducción axonal. Pero con
posterioridad Demeners (70) i cols han demostrado que la actividad eléctrica
del axón es necesaria para una correcta mielinización. Existe
pues una discrepancia en el papel que pueda desarrollar la correcta función
eléctrica del axón en el proceso de mielinización. No obstante
lo que si está demostrado es que el correcto funcionamiento de los canales
iónicos es necesario para que la mielinización se lleva a cabo
de forma normal.
Así tenemos que la activada eléctrica y el estado
de los canales iónicos en el axolema y en las diferentes porciones del
axón son necesarios para que se lleve a cabo la mielinización
adecuada del axón, por lo que se puede desprender que si existe un daño
axonal, ésta va a estar alterada. En esta línea se han manifestado
recientemente diversos autores, que han enfatizado la necesidad de llevar a
cabo ensayos con medicamentos que restauren la conducción axonal y con
factores neuroprotectores (71).
F- Existencia de una respuesta inmune inespecífica frente a la mielina.
1- La respuesta inmune se basa en el reconocimiento
por parte de Sistema Inmune de una substancia que no se reconoce como propia
y frente a la cual actúa merced una cadena de acontecimientos que tiene
como fin último separarla del organismo y destruirla. La respuesta autoinmune
es fruto de la perdida de la tolerancia del sistema inmune frente a componentes
normales del propio organismo. En la actualidad se sospecha que la EM es una
enfermedad autoinmune donde se ha perdido la tolerancia frente a determinados
componentes normales de la mielina. Inicialmente se pensó que seria la
proteína básica de mielina (PBM) la substancia frente a la cual
se desarrollaba el fenómeno autoinmune, pero se han descrito una gran
variedad de proteínas y lipoproteínas frente a las cuales existen
clones autorreactivos de linfocitos T, este repertorio de clones autorreactivo
varía para cada paciente y varia, igualmente en el mismo paciente, en
diferentes momentos de la enfermedad. Éste fenómeno se ha dado
en llamar “difusión” –spreading- antigénica y supone
una alta inespecificidad en la respuesta autoinmune en la EM, de forma que más
bien parece que se trate de un fenómeno secundario más que patogénico
en el curso de la enfermedad (13).
2- Tampoco lo que sabemos en la actualidad de la inmunopatología
de la EM, se puede considera un fenómeno propio de la misma, así
existe una gran similitud entre la respuesta inmune en la EM y otras enfermedades
desmielinizantes de base genética como la Adrenoleucodistrofia (72),
lo que supone que existe una vía final similar de daño sobre la
mielina, una vez activado el sistema inmune celular mediado por células
CD4.
3- La incapacidad para aislar una substancia que actúe como
Atg específico de la EM.
4- Los pobres resultados de los tratamientos basados en estrategias
frente a la actividad e las células T, y en general de base inmunosupresora,
en concreto el desarrollo de tratamiento basados en anticuerpos monoclonales
antiCD4 (73).
5- Se puede abundar en ésta línea de razonamiento
atendiendo a los múltiples mecanismos lesionales descritos para la destrucción
de la mielina en la EM, así Stoech i cols, han publicado recientemente
una revisión donde describen hasta ocho tipos distintos de lesión
de la mielina en casos de EM (74).
Estos hechos indican que la respuesta inmune frente a la mielina en la EM es
extremadamente inespecífica y más una consecuencia de un proceso
patogénico que en la actualidad solo se entreveé que el proceso
patogénico en si mismo.
G- Pérdida de la tolerancia de los componentes de mielina, por alteraciones en las relaciones entre el oligodendrocito y el axón. Posible papel del astrocito en el mantenimiento de la tolerancia inmune
Éste hecho ya es más controvertido
y menos estudiado, parte de la hipótesis que la relación normal
entre el axón y la mielina es el origen de la tolerancia inmune de ambos
componentes y que la pérdida de ésta adecuada relación
daría lugar a la pérdida de la tolerancia por parte de sistema
inmune, desencadenando la respuesta inflamatoria y dando lugar a la fase inflamatoria
de la enfermedad. En 1992 Barres i cols demostraron que la proliferación
de precursores de oligodendrocitos dependía de la liberación de
factores neurotróficos estimulada por la actividad eléctrica del
axón (75). En éste mismo estudio se demuestra que la perdida de
actividad eléctrica del axón da lugar a una perdida de la mielinización,
y que esta se puede recuperar añadiendo al cultivo PGDF. Lubetzki (76)
i cols en 1993 publicaron un trabajo donde demostraban que el oligodendrocito
era capaz de producir vainas de mielina, únicamente sobre el axón,
y no sobre las dendritas u otras estructuras celulares, a diferencia de lo expuesto
por otros autores, demostrando que lo que se producen son figuras de mielina,
estructural y funcionalmente diferente a la mielina producida en condiciones
normales. Así pues queda demostrada la necesidad de una actividad eléctrica
normal y además la necesidad de factores neurotróficos para llevar
a cabo una mielinización normal. Existen al menos dos líneas de
razonamiento que necesitan demostración en la E.M.; por un lado el papel
del astrocito, ya que esta comprobado que ésta célula está
implicada directamente en el mantenimiento de la tolerancia inmune cerebral
al regular la supresión de la fagocitosis producida por la microglia
(77) y en la muerte celular programada, merced la liberación de
factores tróficos que impiden la apoptosis (78); y por otro la acción
de la actividad eléctrica de la neurona en la liberación de factores
neurotróficos reguladores de la expresión de las moléculas
HLA-II por parte de la microglia (53).
Si estos son hechos aislados o están relacionados en la
E.M. es algo que no se sabe, pero existen suficientes datos que permiten inducir
que una actividad eléctrica anulada en el axón da lugar a la perdida
de factores tróficos neuronales posiblemente también a una alteración
del astrocito, con una alteración funcional secundaria de la microglia
merced a estas dos circunstancias, lo que unido a una mielinización
anómala, deja el terreno dispuesto a que se produzca una respuesta inmune
frente a una mielina malformada en un contexto de activación inmune.
5- Conclusión. Hipótesis para una nueva concepción de la EM
Por todo lo expuesto, podemos partir de la siguiente hipótesis:
1- Existencia de una substancia en los pacientes afectos de E.M. capaz de inhibir la actividad eléctrica de los axones.
2- Alteración de la estructura del axolema que da lugar a una expresión de MHC-I y alteración de los canales iónicos, en el primer caso se desencadenaría una respuesta inmune frente al axón y secundariamente frente a la mielina y en el segundo caso, la alteración de los canales iónicos daría lugar a una alteración de la remielinización.
3- Alteración estructural del axón, con expresión tanto en LCR, con liberación de substancia propias del axón (demostrado), APP y Tripletes de NF. Como en la neuroimagen y en concordancia con la evolución clínica de los pacientes.
4- Existencia de factores predisponentes particulares para la producción del daño axonal, hipomagnesemia. Y susceptibilidad individual al desarrollo de determinadas respuestas inmunes-inflamatorias y condicionantes de remielinización / desmielinización, factores neurotróficos, en concreto el Factor de Crecimiento Plaquetar. (Estudios de alteración de la plaqueta).
En definitiva el arranque de ésta
hipótesis es considerar un daño primario axonal, mecanismo no
desconocido en patología neurológica, siendo en éste punto
importante reseñar el trabajo de Piller i cols, que demuestra como una
partícula proteica derivada del virus de SIDA genera una corriente de
Ca++ capaz de producir la muerte celular en neuronas del hipocampo, a través
de la producción de canales iónicos de Ca++ (79). Y desde ésta
lesión inicial en el axón se desencadenaría la respuesta
inmune que daría lugar a la desmielinización, expresándose
así las dos posibilidades evolutivas de la enfermedad una inflamatoria
en relación con la inflamación aguda y la alteración en
el bloqueo axonal de la conducción que tendría su representación
en la aparición del brote clínico y su expresión patológica
y por RM, y la expresión crónica con un daño axonal permanente
y seguido que da lugar a la forma progresiva de la enfermedad.
Bibliografía
1- Hohlfeld R. Immunotherapy of multiple sclerosis. Brain 1997;120:865-916.
2- Wekerle H, Kojima K, Lannes-Vieira J, Lassmann H, Linington C. Animals models.
Ann Neurol 1994:36 (suppl:S47-53).
3- Miller DH, Grossman RI, Reingold SC, McFarland HF. The role of magnetic resonance
techniques in understanding and managing multiple sclerosis. Brain 1998;121:3-24.
4- The IFNB multiple sclerosis Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting
multiple sclerosis.I: Clinical results of a multicenter, double-blind, randomized,
placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655-661.
5- The PRIMS study. Abstracs of the ENS Congress.
6- Jacobs LD, Cookfai DL, Rudick RA, et al. Intramuscular interferon b-1a for
disease progression in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol 39;285-294.1996
7- Calopa M, Bas J, Mestre M, Arbizu T, Peres J, Buendía E. T cell subsets
in multiple sclerosis: a serial study. Acta Neurol Scan 92:361-368.1995
8- Sharief M, Phil MB and Hentges R. Association betwen tumor necrosis factor-a
and disease progression in patient with multiple sclerosis. N Engl J Med 325;467-472.
1991.
9- Rieckmann P, Martin S, Weichselbraum I, et al. Serial analysis of circulating
adhesion molecules and TNF receptor in serum from patients with multiple sclerosis:cICAM
is an indicator of relapse. Neurology 44;2367-2372.1994.
10- Hayashi T, Morimoto C, Burke JS. Double-label immunochemical analysis of
T-cell activation markers and MHC expression in active multiple sclerosis lesion.
J Neuroimmunol 1987;16:74
11- Chu A, Server JL, Madden DL, Livanainen M, Leon M Wallen W, Brooks
B,Lee YJ, Houff S. Oligoclonal IgG bands in cerebrospinal fluid in various neurological
diseases. Ann Neurol 1983; 13: 434-439.
12- Hafler DA. Recognition of self antigens in multiple sclerosi. In Frontiers
in Multiple Sclerosis: clinical research and therapy. Abramsky O and Ovadia
H (Eds.). Martin Dunitz Ltd. London 1997. p 71-79-
13- Lehmann PV, Forsthuber T, Miller A. Spreading of T-cell autoimmunity to
cryptic determinants of an autoantigen. NAture 1992;358:155-157.
14- Weinshenker BG. Natural evolution of Multiple Sclerosis. Neurol Clin 1995:1:119-146.
15- Luchinetti CF, Brück W, Rodriguez M, Lassmann H. Distinct patterns
of multiple sclerosis pathology indicates heterogeneity on pathogenesis. Brain
Pathol 1996;6:3.259-274.
16- Lovett-Racke AE, Trotter JL, Lauber J, Perrin PJ, June CH, Racke MK. Decreased
dependence of myelin basic protein-reactive T cells on CD28-mediated coestimulation
in Multiple Sclerosis patients. J Clin Invest 1998;101:725-730.
17- Resvesz T, Kidd D, Thomson J, Barnard RO, McDonald WI. A comparison of the
patology of primary and secondary multiple sclerosis. Brain 1994;117:759-765.
18- Thompson AJ, Polman CH, Miller DH, McDonald WI, Brochet B, Filippi M, Montalban
X, De Sá J. Primary progressive multiple sclerosis. Brain 1997;120-1085-1096
19- Truyen L, van Waesberghe JHTM, Barkhof F, van Oosten B, Hommes OR, Polman
Ch. Three years follw-up of hypointense lesions on T1 weigthed SE images in
MS: correlation with the disease progression in secondary progressive patients.
20- Ferguson B, Matyszak MK, Esiri MM, Perry VH. Axonal damage in acute multiple
sclerosis lesion. Brain 1997;120:393-399
21- Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mörk S, Bö L. Axonal
transection in the lesion of multiple sclerosis. N Engl J Med 1998;338;278-285.
22- Lycke JN, Karlsson JE, Andersen O, Rosengren LE. Neurofilament protein in
cerebrospinal fluid: a potential marker of activity in multiple sclerosis. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:402-404.
23- Malcus-Vocanson C, Giraud P, Broussolle E, Perron H, Mandrand B, Chazot
G. A urinary marker for multiple sclerosis. The Lancet 1998;351:1330.
24- Köller H, Buchholz J, Siebler M. Cerebrospinal fluid from multiple
sclerosis patients inactivates neuronal Na+ current- Brain 1996;119:457-463.
25- Waxman SG. Sodium Channel blockade by antibodies: A new mechanism of neurological
diseas?. Ann Neurol 1995;37:421-423
26- Brinkmeier H, Wollinsky KH, Seewald MJ, et al. Factors in the cerebrospinal
fluid of multiple sclerosis patients interfering with voltage-dependent sodium
channels. Neurosci Lett 1993;40:1735-1739.
27- Charcot JM. Leçons sur les maladies du système nerveux. Tome
1. Bourneville, Paris p 258. 1875.
28- Dawson JW, The histology of disseminated sclerosis. Part II Histological
study. Edin Med J. 1916;NS17:311-344.
29- Peters G. Multiple Sclerosis. In : Minckler J editor. Pathology of the nervous
system. Col 1. New York: McGraw-Hill. 1968:821-843.
30- Koo EH, Sisodia SS, Archer DR, Martin LJ, Weidemann A, Beyreuther K et al.
Precursor of amyloid protein in Alzheimer disease undergoes fast anterograde
axonal transport. Proct Natl Acad Sci. 1990;87:1561-1565.
31- Adams JH, Graham DI, Gennarelli TA, Maxwell WL. Diffuse axonal injuny in
non-missile head injury (editorial) (review). J Neurol Neurosurg Psychiatry
1991;54:481-483.
32- Matthews PM, Francis G, Antel J et al. Proton magnetic resonance spectroscopy
of human brain in vivo in evaluation of multiple sclerosis. Assessment of the
load of disease. Magn Reson Med 1990, 14: 154-159
33- Arnold DL, Matthews PM, Francis GS et al. Proton magnetic resonance spectroscopic
imagingfor metabolic characterization of demyelinating plaques. Ann Neurol.
1992 .31:235-241.
34- Arnold DL, Riess GT, Matthews PM et al . Use of proton magnetic resonance
spectroscopy for monitoring disease progresion in multiple sclerosis.
Ann Neurol 1994. 36: 76-82.
35- Davie CA, Hawkings CP, Barker GJ, et al Serial proton magnetic resonance
spectroscopy in acute multiple sclerosis lesions. Brain 1994 ; 117: 49-58.
36- Davie CA, Barker GJ, Webb S, Tofts PS Thompson AJ, Harding AE,Mc Donald
WI, Miller DH,. Persistent functional deficit in multiple sclerosis and autosomal
dominant cerebelar ataxia is associated with axonal loos. Brain 1995;
118: 1583-1592.
37- Fu L, Matthews PM, De Stefano N, Wprsley KJ, Narayanan S, Francis GS, Antel
JP, Wolfson C, Arnol DL. Imaging axonal damage of normal-appearing white matter
in multiple sclerosis. Brain 1998;121:103-113.
38- Miller DH, Albert PS, Barkohof F, Francis G, Frank JA, Hodgkinson S, Lublin
FD, PatyDW, Reingold SC, Simon J. Guindelines for the use of magnetic resonance
techniques in monitoringthe treatment of multiple sclerosis. Ann Neurol 1996;39:
6-16.
39- Fazekas F, Offenbacher H, Fuchs S. Criteria for an increase specificity
of MRI interpretation in eldery subjects with suspected multiple sclerosis.
Neurology 1988;38:1822-1825
40- Filippi M, Paty DW, Kappos L, Barkhof F, Compston DAS, Thomson AJ,
Zhao GJ, Wiles CM, McDOnald WI, Miller DH, Correlations between changes in disability
ant T2-weighted brain MRI activity in multiple sclerosis. A follow-up study.
Neurology 1995;45:255-260.
41- Filippi M, Campi A, Martinelli V, Rodegher M, Scotti G, Canal N, Comi G.
A brain MRI study of differents type of chronic progressive multiple sclerosis.
Acta Neurol Scand 1995;91:231-233.
42- Filippi M, Campi A, Martinelli V, Pereira V, Scotti G, Comi G. Transitional
progressive multiple sclerosis: MRI and MTI findings. Acta Neurol Scan 1995;92:178-182.
43- Filippi M, Yousry T, Campi A, Kandziora C, Colombo B, Voltz R, Martinelli
V, Spuler S, Bressi S, Scotti G, Comi G. Comparison of triple dose versus standard
dose gadolinium-DTPA for detection of MRI enhancing lesions in patients wuth
MS. Neurology 1996;46:379-384.
44- Filippi M, Capra R, Campi A, Colombo B, Prandini F, Marcianò N, Gasparotti
R, Comi G. Triple dose of gadolinium-DTPA and delayed MRI in benign multiple
sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:526-530.
45- Van Walderween MA, Scheltnes P, Barkhof F, Ravid R, Polman Ch, Volk J et
al. Histopathologic correlates of hypointense lesions on T1-weughted SE MR images
in multiple sclerosis. J Neurol 1996:243 (suppl): S18.
46- Van Walderween MAA, Barkhof F, Hommes OR, Polman CH, Tobi H, Frequin STFM,
Valk J. Correlating MRI and clinical disease activity in multiple sclerosis:
relevance of hipointense lesions on short TR/ short TE ( T1-weighted)
spin–echo images. Neurology 1995; 45: 1684-1690.
47- Losseff NA, Webb SL, O¨Riordan JI, Page R Wang L, Barker GJ, Tofts
PS; McDonald WI, Miller DH, Thompson. Spinal cordatrophy and disability in multiple
sclerosis. A new reproducible and sensitive MRI method with potential to monitor
disease progression. Brain 1996;119: 701-708.
48- Lossef NA, Wang L, Lai HM, Yoo DS Gawne- Cain ML, Mc Donald WI, Miller DH,
Thompson AJ. Brain 1996; 119: 2009-20019
49- Neumann H, Wekerle H. Neuronal control of the immune response in the central
nervous system: linking brain immunity to neurodegeneration. J Neuropathol Exp
Neurol 1998 ;57(1):1-9.
50- Neumann H, Cavalie A, Jenne DE, Wekerle H. Induction of MHC class I genes
in neurons. Science 1995 Jul 28;269(5223):549-552 .
51- Maehler J, Schroder HD, Klareskog L, Olsson T, Kristensson K Axotomy induces
MHC class I antigen expression on rat nerve cells. Neurosci Lett 1988 Sep 23;92(1):8-13.
52- Gundersen K, Maehlen J Nerve-evoked electrical activity regulates molecules
and cells with immunological function in rat muscle tissue. Eur J Neurosci 1994;6(7):1113-1118.
53- Neumann H, Thomas Misgeld, Kenji Matsumuro, and Hartmut Wekerle. Neurotrophins
inhibit major histocompatibility class II inducibility of microglia: Involvement
of the p75 neurotrophin receptor. Proc Natl Acad Sci: 1998; Vol. 95: 5779-5784.
54- Akiguchi I, Tomimoto H, Suenaga T, Wakita H Budka H. Alterations in glia
and axons in the brains of Binswanguer ¨s disease patients. Stroke 1997;
28: 1423-1429 .
55- Aisen PS. Inflammation and Alzheimer disease. Mol Chem Neuropathol 1996;28:63-88.
56- Hollister RD, McNamara XM, Hyman BT. Neuronal expression of class II major
histocompatibility complex (HLA-DR) in 2 cases of Pick disease. Arch Neruol
1997;54:23-248.
57- Kawamata T, Akiyama H, Yamada T, McGeer PL. Immunological reactions in amyothophic
lateral sclerosis brain and spinal cord tissue. Am J Oathol 1992;140:691-707.
58- Pelfrey CM, Tranquill LR, Vogt AB, McFarland HF. T cell response to two
immunodominant proteolipid protein (PLP) peptides in multiple patients and
healthy controls Mult Scle 1996;1:270-278.
59- Mc Lean B, Luxton R, Thompson EJ. A study of immunoglobulin G in cerebrospinal
fluid of 1007 patients with suspected neurological disease using isoelectric
focusing and the log- index : A comparison and diagnostic applicattion . Brain
1990; 113: 1269-1289
60- Hodking PD, Basten AB. B cell activation, tolerance and antigen presenting
function. Curr Opin Immunol 1995;7:121-129.
61- Yan J, Richert JR, Sirdovsky MD. High –dose intravenous inmunoglobulin
for multiple sclerosis. Lancet 1990; 2 : 692.
62- Rodrigues M, Lennon VA, Inmunoglobulins promote remyyelination in the centrasl
nervous system. Ann Neurol 1990;27: 12-17.
63- Achiron A, Gilard R, Margalit R et al Intravenous gammaglobulin treatment
in multiple sclerosis and experimental autoinmune encephalomyelitis: delineation
of usage and mode of action. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57 (sup) 57-61.
64- Gay FW, Drye TJ, Dick GWA, Esiri MM. The application of multifactorial analysis
in the staging of plaques in early multiple sclerosis. Identification and characterization
of the primary demyelinating lesion. Brain 1997;120:1461-1483.
65- Gay D, Esiri M. Blood-brain barrier damage in acute multiple sclerosis.
An immunological study. Brain 1991;114:557-572.
66- Tsuchida T, Parker KC, Turner V, McFarland HF, Coligan JE, Biddison WE.
Autoreactive CD8+ T cell responses to human myelin protein -derived
peptides Proc Natl Acad Sci . USA 1994 ; 91: 10859-10863.
67- Jurewizc A, Biddison WE, Antel JP. MHC restricted lysis of human oligodendrocytes
by myelin basic protein peptide-specific CD8 T lymphocytes. The journal
of immunology 1998; 160:3056-3059.
68- Xiaoqi Lin , Pease LR, Murray PD, Rodriguez M. Theiler´s virus infection
of genetically susceptible mice induces central nervous system –infiltrating
CTLs with no apparent viral or major myelin antigenic specificity. The jorunal
of immunology 1998;160: 5661-5668.
69- Shrager P, Novakovic SD. Control of myelination, axonal growth, and synapse
formation in spinal cord explants by ion channels and electrical activity. Brain
Res Dev Brain Res 1995 ;88(1):68-78
70- Demeners C, Stankoff B, Logak M, Anglade P, Allinquant B, Couraud F, Zalc
B, Lubetzki C. Induction of myelination in the central nervous system by electrical
activity. Proct Nat Acad Sci. 1996;93:9887-9892.
71- Polman CH. In Multiple Sclerosis. Clinical challengers and controversies.
Martin Dunitz Editor.
72- Moser HW. Adrenoleucodystyrophy : phenotipe, genetics, patogenesis and therapy.
Brain 1997 ; 120: 1485-1508.
73- Miller DH, Lai HM, Lewellyn-Smith N Cuzner L McDonald WI. Phase 2 trial
of anti –CD-4 antibodies in the treatment of multiple sclerosis.
J Neurol 1995;242(suppl 2): S 23.
74- Stoech MA, Piddlesden S, Haltia M, Livanaienen M, Morgan P, Lassmann H.
Multiple Sclerosis: In situ evidence for antibody and complement-mediated demyelination.
Ann Neurol 1998;43:465-471.
75- Barres BA, Raff MC. Proliferation of oligodendrocyte precursor cells
depend s on electrical activity in axons . Nature 1993; 361: 258260.
76- Lubetzki C, Goujet-ZalcC, Demerens C et al. Clonal segregation of oligodendrocytes
and astrocytes during in vitro differentiation of glial progenitor cells , Glia
1992; 6: 289-300
77- Witt DA, Perry G, Cohen M, Doller C, Silver J. Astrocytes regulate microglial
phagocytosis of senile plaque cores of Alzheimer´s Diseas. Exp neruol 1998;149:329-340.
78- Ohgoh M, Kimura M, Ogura H, Katamyama K, Nishizawa Y. Apoptotic cell death
of cultured cerebral cortical neurons induced by withdrawal of astroglial trophic
support. Exp Neurol 1998;149:51.63.
79- Piller SC, Jans P, Gage PW,Jans DA. Extracellular HIV-1 virus protein R
causes a large inward current and cell death in cultured hippocampal neurons:
Implications for AIDS pathology Prot Nat Acad Sci 1998;95:4595-4600.
[]