CLINICA DE LAS ENFERMEDADES PRIONICAS HUMANAS

Dr. J. Alom

Sección de Neurologia
Hospital General y Universitario de Elche
Alicante

INTRODUCCION

Entre las enfermedades priónicas humanas se incluyen la enfermedad de Creutzfeld -Jakob (ECJ), la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS), el Insomnio Familiar Fatal (IFF) y el Kuru (1,2). Sin embargo, en los ultimos años se han descrito una variedad de cuadros clinicos de etiopatogenia prionica que han ampliado el espectro clínico de estas enfermedades: demencia por prion sin patologia caracteristica (3), demencia con paraparesia espástica (4), demencia talámica(5), Encefalopatia espongiforme familiar asociada a nueva mutación en el gen PrP (6), Gliosis subcortical progresiva (7), enfermedad mental sin signos neurológicos (8). Así mismo, casos descritos como enfermedad de Alzheimer familiares han sido reexplorados y catalogados de origen priónico (9). En este capítulo se revisan las diferentes presentaciones clínicas de las enfermedades priónicas (tabla 1).

ENFERMEDAD DE CREUTZFELD-JAKOB

La ECJ se caracteriza clinicamente por la presencia de una demencia de rapida instauración, mioclonias y la presencia en el electroencefalograma de ondas trifásicas periódicas. La incidencia de la enfermedad se cifra en 1 caso/millón de habitantes. La serie de 230 casos de ECJ con verificación neuropatologica realizada por Brown y col (10) ofreció una importante y fundamentada descripción del perfil clínico de la enfermedad. La afectación hombre/mujer presenta una frecuencia similar (0.83), la edad media de presentación son los 61.5 años( con una desviación estandar de 9.7) si bien se han observado casos menores de 20 y mayores de 80 años, la instauración del cuadro clínico suele ser gradual (semanas o meses) en el 80% o aguda (súbita o dias) en el 20% de casos. La duración media de 7.6 meses (con una mediana a los 4 meses), aunque han sido descritos casos de varios años de duración.

La semiologia al inicio de la enfermedad puede ser variada aunque la mas frecuente es la presencia de deterioro cognoscitivo (64%) bien sea de forma generalizada (31%), focal (15%) o con trastornos del comportamiento (29%). Se han descrito formas de presentación exclusivamente afasicas (11), o en forma de ceguera cortical (la variedad de Heidenhain). Alrededor de una tercera parte de los casos pueden iniciar con semiologia cerebelosa (variante de Brownell-Oppenheimer), oculomotora, menos frecuentemente como cefalea, vértigo, sintomas sensitivos, afectación de motoneurona o, raramente, con movimientos involuntarios anormales. A lo largo del curso clínico la afectacion cognoscitiva se hace constante (100%), los trastornos del movimiento son característicos en forma de mioclonias (88%) o bradicinesia y rigidez (67%), pueden añadirse crisis comiciales de diferentes tipos (8%). Se han descrito casos que han cursado con prurito(12). Así mismo, aunque la ECJ afecta esencialmente al sistema nervioso central, se ha descrito tambien la afectacion del sistema nervioso periférico en forma de neuropatia desmielinizante (13). Por otra parte, aparece en el electroencefalograma actividad periódica, usualmente en forma de ondas trifásicas a 1 ciclo/segundo, que asociadas a las caracteristicas clínicas descritas configuran el diagnóstico clínico de la enfermedad.

Brown y col., en base a la importante casuística presentada, apuntaron unos criterios diagnósticos clínicos de ECJ, una vez excluidas causas metabólicas y ante la normalidad de liquido cefalorraquideo. La ECJ Definida, ante una cuadro clinico con deterioro cognoscitivo, mioclonias, la presencia de complejos periódicos a 1-2 ciclos por segundo y una duración inferior a 12 meses. La ECJ Probable, cuando el deterioro cognoscitivo se asocia a mioclonias o complejos periodicos 1-2 ciclos por segundo con una duración inferior a 18 meses. Por último, la ECJ posible cuando el deterioro cognoscitivo se asocia a algun tipo de trastorno motor o actividad periódica en el EEG con una duración inferior a 24 meses. El diagnóstico clínico de la ECJ, especialmente en los casos probables y posibles, debe apoyarse en los datos biológicos disponibles (determinaciones en LCR de proteina 14-3-3 (14), enolasa neuronal específica(15)) y confirmarse con el estudio neuropatológico.

ENFERMEDAD DE GERSTMANN-STRAUSSLER-SCHEINKER

La enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker es mucho menos frecuente que la ECJ con una incidencia estimada en 2 casos por cien millones de habitantes. La clínica suele iniciar entre la tercera y sexta década de la vida en forma de un cuadro atáxico de inicio insidioso y curso progresivo al que se añade de forma tardía un deterioro cognoscitivo. Se ha descrito una hipo o arreflexia y mioclonias. La duración de la enfermedad es mas larga que en la ECJ oscilando entre 1 y 10 años.

INSOMNIO FAMILIAR FATAL

En 1986 Lugaresi y col (16) describieron un nuevo cuadro clínico-patologico familiar caracterizado por insomnio progresivo y disautonomia en forma de hipertermia, sudoración, miosis y trastornos esfinterianos, a lo que se añadió posteriormente, un estado confusional con disartria, temblor y mioclonias hasta entrar en coma, llegando a la muerte a los nueve meses. La valoración cognoscitiva detallada en estos pacientes constata la afectación de las capacidades de atención, deficit de memoria, ordenamiento temporal de hechos y la aparición de conductas propias del estado confusional (17). El substrato neuropatológico consite en la perdida neuronal y gliosis a nivel de los nucleos talámicos dorsomedial y ventral anterior.

La enfermedad se transmite de forma dominante estableciendose que es debida a una mutación en el codon 178 de la proteina PrP consistente en la sustitución de un acido aspártico por una asparagina (18). La misma mutación es asociada a un subtipo de ECJ familiar, sin embargo la diferencia entre ambas entidades radica en un polimorfismo metionina/valina en el codon 129. Las formas heterozigotas presentan una tiempo de evolución mas prolongado que las homozigotas para metionina.

La reevaluación de casos catalogados por criterios clinico-patologicos de demencia talámica ha permitido establecer la naturaleza priónica de algunas de estas formas de demencia por lo que se ha propuesto que dadas las similitudes clinicas, patologicas y comprobada la base prionica los casos de demencia talamica selectiva sean considerados una misma entidad con las formas de insomnio familiar fatal (5).

KURU

El Kuru, descrito en la poblacion de las tribus Fore en Papua, Nueva Guinea, se relacionó con los rituales de canibalismo practicados por aquellas poblaciones , en claro descenso en la actualidad una vez abolidos esos hábitos. La enfermedad, de predominio en mujeres jovenes y niños, se caracteriza por la instauración de un sindrome cerebeloso progresivo con temblor y disartria. La afectación cognoscitiva descrita es moderada, instaurandose en fases avanzadas. La duración de la enfermedad es, por lo general, menor de un año.

OTRAS FORMAS CLINICAS

En los últimos años se han descrito otros cuadros clínicos de etiopatogénica prionica que se apartan de las descripciones clásicas hasta ahora expuestas y que, aunque se trate de casos familiares de muy baja incidencia amplian considerablemente el espectro clínico de estas enfermedades (19).

La demencia por prión sin patología característica (3)describe una demencia familiar de tipo cortical, de inicio en la tercera década de la vida y mas de 10 años de duración e historia de conducta antisocial previa al inicio del deterioro cognoscitivo. La neuropatología no mostró hallazgos sugestivos de ECJ, GSS ni de enfermedad de Alzheimer. El diagnóstico se realizó mediante estudio genético, que constató una inserción anómala en el gen de la PrP.

La demencia con paraparesia espástica (4) hace referencia a un cuadro clínico familiar consistente en una paraparesia espástica y demencia de inicio insidioso, entre la cuarta y quinta década de la vida, y curso progresivo entre 5 y 12 años, en ausencia de mioclonias, sindrome cerebeloso ni actividad periódica en el electroencefalograma. La neuropatologia mostró abundantes placas de amiloide en cortex de predominio frontal, con pérdida neuronal y gliosis, sin cambios espongiformes. Los tractos piramidales mostraron a nivel de tronco cerebral y medula espinal cambios vacuolares y desmielinización. Se atribuye a una mutación en el codon 105 de la proteina PrP.

La demencia familiar con placas de amiloide PrP positivas es el término acuñado para catalogar de nuevo una demencia familiar que previamente habia sido diagnósticada de Alzheimer familiar (9). La demencia presenta una edad de inicio entre los 22 y 58 años con una duración entre 1.5 y 7 años. Algunos de los afectados presentaban rigidez, temblor, disartria y excepcionalmente ataxia. El miembro de esta familia que inicio la demencia mas tardiamente (58 años) no mostró manifestaciones extrapiramidales describiendose su afectación cognoscitiva en forma de defectos mnésicos importantes, en la denominación, orientación y cálculo.La neuropatología constató una importante presencia de placas de amiloide con escasas degeneraciones neurofibrilares. Las placas de amiloide mostraron fuerte inmunoreactividad al antisuero para proteina priónica y nula para la proteina A4.

La encefalopatia espongiforme familiar asociada a nueva mutación en el gen de la proteina priónica (6) describe una nueva forma de demencia familiar de transmisión autosómica dominante. La demencia presenta su inicio entre la cuarta y quinta década de la vida, con una duración entre 2 y 9 años. La demencia viene caracterizada por cambios de la personalidad y defectos mnésicos, asociandose frecuentemente un síndrome parkinsoniano. El caso de mayor duración presentaba una invalidez total a los 5 años de evolución y mioclonias en las fases finales sin registrarse actividad periódica en el electroencefalograma.

El estudio neuropatológico en 3 pacientes mostró cambios espongiformes importantes y pérdida neuronal en las capas corticales profundas y en putamen, con mínima gliosis. Se identificó una nueva mutación en el codon 183 del gen de la PrP.

La presencia de depósitos de PrP en casos de Gliosis Subcortical Progresiva (7, 20) ha apuntado la posibilidad de que, al menos, algunas formas de esta enfermedad formen parte del espectro de las enfermedades priónicas. No obstante, ante la revisión autocrítica de uno de estos trabajos cabrá esperar ulteriores confirmaciones(21). Por otra parte, también se ha relacionado el origen priónico en algunas enfermedades mentales (8).

CONCLUSIONES

La incidencia de las enfermedades priónicas humanas es baja aunque el espectro clínico de las mismas se ha ampliado notablemente en los últimos años. La identificación reciente del origen priónico de algunas demencias hasta entonces definidas por criterios clínico-patológicos, obligan al clínico a considerar esta posibilidad, no sólo ante los casos bien establecidos, sino, en especial, ante cuadros con clínica y/o neuropatología poco concluyentes.

Tabla 1. Enfermedades Prionicas Humanas: Formas clínicas

BIBLIOGRAFIA

1. Prusiner SB, Hsiao KK. Human prion diseases. Ann Neurol 1994;35:385-395

2. Korczyn AD. Prion diseases. Current Opinion in neurology 1997,10:273-281.

3. Collinge J, Owen F, Poulter M, Leach M,Crow TJ, Rossor MN, Hardy J, Mullan MJ, Janota I, Lantos PL. Prion dementia without characteristic pathology. Lancet 1990;336:7-9

4. Kitamoto T, Amano N, Terao Y, Nakazato Y, Isshiki T, Mizutani T, Tateishi J. A new inherited prio disease (PrP-P105L mutation) showing spastic paraparesis. Ann Neurol 1993;34:808-813

5. Petersen RB, Tabaton M, Berg L, Schrank B, Torack RM, Leal S, Julien J, et al. Analysis of the prion gene in thalamic dementia. Neurology 1992;42:1859-1863

6. Nitrini R, Rosemberg S, Passos-Bueno MR, Texeira da Silva LS, Iughetti P, et al. Familial Spongiform encephalopathy associated with a novel prion protein gene mutation. Ann Neurol 1997,42:138-146

7. Revesz T, Daniel SE, Lees AJ, Will RG. A case of progressive subcortical gliosis associated with deposition of abnormal prion protein (PrP). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:759 -760

8. Samaia HB, Mari J de J, Vallada HP, Moura RP, Simpson AJG, Brentani RR. Prions linked to mental illness. Nature 1997;390:241

9. Nochlin D, Sumi SM, Bird TD, Snow AD, Leventhal CM, Beyreuther K, Masters CL. Familial dementia with PrP-positive amyloid plaques: A variant of Gerstmann-Straussler syndrome. Neurology 1989;39:910-918

10.Brown P, Cathala F, Castaigne P, Gajdusek DC. Creutzfeld-Jakob disease:Clinical analysis of a consecutive series of 230 neuropaathologically verified cases. Ann Neurol 20;597-602, 1986

11.Mandell M, Alexander MP, Carpenter S. Creutzfeld-Jakob disease presenting as isolated aphasia. Neurology 1989;39:55-58

12.Shabtai H, Nisipeanu P, Chapman J, Korczyn AD: Pruritus in Creutzfeld-Jakob disease. Neurology 1996,46:940-941

13.Antoine JC, Laplanche JL, Mosnier JF, Beaudry P, Chatelain J, Michel D. Demyelinating peripheral neuropathy with Creutzfeld-Jakob disease and mutation at codon 200 of the prion protein gene. Neurology 1996;46:1123-1127

14.Hsich G, Kenney K, Lee KH, Harrington MG. The 14-3-3 brain protein in cerebrospinal fluid as a marker for transmissible spongiform encephalopathies. N Engl J Med, 1996:335924-930

15.Zerr I, Bodemer M, Racker, Grosche S, Poser S, Kretzschmar HA, Weber T. Cerebrospinal fluid concentration of neuron-specific enolase in diagnosis of Creutzfeld-Jakob disease. Lancet 1995,345:1609-1610

16.Lugaresi E, Medori R, Montagna P, Baruzzi A, Cortelli P, Lugaressi A, Tinuper P, Zucconi M, Gambetti P. Fatal familial insomnia and dysautonomia with selective degeneration of thalamic nuclei. N Engl J Med 1986;315:997-1003

17.Gallassi R, Morreale A, Montagna P, Corteli P, Avoni P, Castellani R, Gambetti P, Lugaresi E. Fatal familial insomnia:Behavioral and cognitive features. Neurology 1996;46:935-939

18.Medori R, Trtschler HJ, Leblanc A et al. Fatal familial insomnia, a prion disease with a mutation at codon 178 of the prion protein gene. N Engl J Med 1992;326:444-449

19.Lopez de Munain A. Demencias por priones: un nuevo paradigma patogénico. Rev Neurol 1997;25(supl):S55-S62

20.Petersen RB, Tabaton M, Chen SG, Monari L, Richardson SL, et al. Familial progressive subcortical gliosis: presence of prions and linkage to chromosome 17. Neurology 1995;45:1062-1067

21.Gambetti P. Prion in progressive subcortical gliosis revisited. Neurology 1997;49:309-310